Взаимодействие лекарственных
средств
Кафедра клинической фармакологии
и интенсивной терапии
Волгоградский Государственный
Медицинский Университет
д.м.н. Сабанов А.В.
- С возрастом количество принимаемых препаратов возрастает.
- Современные подходы к лечению большинства заболеваний предполагает комбинированную фармакотерапию.
- Современные препараты несмотря на высокую избирательность и активность обладают и более серьезными нежелательными реакциями.
Актуальность проблемы
статин церивастатин ("Байкол-липобай")
+
фибрат гемфиброцил ("Лопид")
Негативный пример комбинированной
гиполипидемической терапии
=
рабдомиолиз (разрушение
мышечной ткани) + почечная недостаточность
- вне организма (в лекарственной форме)
- в месте поступление в организм (до всасывания)
- в организме (во время и после всасывания)
Взаимодействие ЛС
(по локализации)
По физико-химическим свойствам
не совместимы в одном шприце
бепзилненициллии с левомицетином,
аминазином, генарином, тетрациклином,
витаминами группы В.
Примеры нежелательного
химического взаимодействия ЛС (вне
организма)
- Фармакокинетическое
- Фармакодинамическое
- Физиологическое
Взаимодействие ЛС
(по типу)
На стадии всасывания
при пероральном приеме:
Фармакокинетическое взаимодействие
ЛС
- химическое взаимодействие
- изменение pH ЖКТ
- изменение моторики ЖКТ
- изменение микрофлоры ЖКТ
На стадии всасывания
Фармакокинетическое взаимодействие
ЛС
химическое взаимодействие:
образование нерастворимых
(невсасываемых) соединений:
- Ионосодержащие препараты (Ca2+, Al3+, Fe2+, Mg2+) - антациды и антибиотики
- холестирамин и тироксин
На стадии всасывания
Фармакокинетическое взаимодействие
ЛС
изменение pH ЖКТ:
изменение ионизации (а, следовательно,
и всасывания) молекул ЛС:
- снижение кислотности желудочного сока приводит к ухудшению всасывания кислых ЛС: НПВС, непрямых антикоагулянтов, антибиотиков (тетрациклина, ампициллина), производных барбитуратов.
На стадии всасывания
Фармакокинетическое взаимодействие
ЛС
изменение моторики ЖКТ:
изменяется время пребывания
ЛС в ЖКТ:
- влияют холинолитики, антихолинэстеразные и слабительные
- особенно актуально для медленно или неполностью абсорбирующихся ЛС (дигоксин)
На стадии всасывания
Фармакокинетическое взаимодействие
ЛС
изменение кишечной микрофлоры:
- подавление антибиотиками микрофлоры кишечника, синтезирующей витамин К, может потенцировать действие непрямых антикоагулянтов
На стадии всасывания
Фармакокинетическое взаимодействие
ЛС
в месте введения:
- использование в анестезиологии комбинации местного анестетика и сосудосуживающего препарата (адреналин, норадреналин)
На стадии распределения:
Фармакокинетическое взаимодействие
ЛС
Влияние на системный
и периферический кровоток
- минутный объем сердца и тонус сосудов
На стадии связывания
с белками:
Фармакокинетическое взаимодействие
ЛС
Вытеснение из мест
связывания с белками ЛС, имеющих
меньшую степень сродства к
ним, приводят к увеличению несвязанной
(фармакологически активной) фракции
ЛС, что повышает не только
терапевтическую эффективность, но
и может привести к токсическим
эффектам.
На стадии связывания
с белками:
Фармакокинетическое взаимодействие
ЛС
- НПВС имеют больший аффинитет (сродство) к альбуминам и способны вытеснять связанные с ними непрямые антикоагулянты, повышая их активность
- при насыщении центров связывания избыток ЛС может связываться с другим белком (например, глобулином)
- при длительном системном использовании ГКС их способность связываться с глобулином (транскортином) снижается и избыток препарата связывается с альбумином
На стадии биотрансформации:
Фармакокинетическое взаимодействие
ЛС
Индукция или ингибирование
ферментов микросомального окисления
(например, цитохрома P450) или др.
ферментных систем, участвующих в синтезе
или метаболизме приводит к изменению
не только биотрансформации ЛС, но и эндогенных
веществ.
На стадии биотрансформации:
Фармакокинетическое взаимодействие
ЛС
фенобарбитал снижает
активность (ускоряет биотрансформацию):
- Лекарственных средств (Непрямых антикоагулянтов. При повышении их дозы и отмене фенобарбитала - риск кровотечения)
- Эндогенных веществ (Билирубина, витамина K и витамина D. В последнем случае – риск спонтанных переломов у пожилых пациентов)
обратимая индукция микросомальных
ферментов
На стадии биотрансформации:
Фармакокинетическое взаимодействие
ЛС
Совместное назначение
НПВС и иАПФ.
Кроме взаимодействия
на уровне простогландинов, описано
метаболическое (конкурентный эстеразный
гидролиз) взаимодействие, результатом
которого является ослабление
гипотензивного действия иАПФ, содержащих
пролекарственные формы (эналаприла
малеат).
При необходимости комбинированного
назначения иАПФ с НПВС, следует
отдавать предпочтение активным
лекарственным формам (лизиноприл),
не нуждающихся в печеночном
метаболизме.
обратимое снижение активности
микросомальных ферментов
На стадии выведения
почками:
Фармакокинетическое взаимодействие
ЛС
- изменение pH мочи;
- конкуренция за пути активного транспорта;
- изменение клубочковой фильтрации и канальцевой секреции и реабсорбции в почках
На стадии выведения
почками
Фармакокинетическое взаимодействие
ЛС
Увеличение почечного
клиренса ЛС при изменение pH мочи
Циноксацин
Цефалоридин
Фенилбутазон
Хлорохин
Сульфаниламиды
Хинин
Салицилаты
Новокаин
Пробеницид
Морфин
Нитрофурантоин
Мепакрин
Налидиксовая кислота
Леворфанол
Барбитураты
Кодеин
Ацетазоламид
Имипрамин
Аминокислоты
Амфетамин
Повышение pH
Снижение pH
На стадии выведения
почками
Фармакокинетическое взаимодействие
ЛС
Конкуренция за пути
активного транспорта:
- Антиподагрические препараты (пробеницид) спижают выведение антибиотиков пенициллинового и цефалоспоринового ряда
- Фуросемид подавляет канальцевую секрецию пенициллинов и цефалоспоринов, что повышает их клиренс.
На стадии выведения
почками
Фармакокинетическое взаимодействие
ЛС
- Фуросемид подавляет канальцевую секрецию пенициллинов и цефалоспоринов, что повышает их клиренс, но, в тоже время, снижает клиренс гентамицина и левомицетина, экскретируемых с помощью клубочковой фильтрации.
Изменение клубочковой
фильтрации и канальцевой секреции
и реабсорбции в почках
На стадии выведения
с желчью:
Фармакокинетическое взаимодействие
ЛС
- Препараты в неизмененном виде или в виде метаболитов попадают в кишечник. Либо выводятся, либо обратно всасываются, либо подвергаются дальнейшему метаболизму кишечными ферментами и микрофлорой.
Фармакодинамическое взаимодействие
ЛС
- конкуренция за рецепторы;
- изменение кинетики препарата в биофазе;
- влияние на медиаторы;
- изменение чувствительности рецепторов
Фармакодинамическое взаимодействие
ЛС
конкуренция за рецепторы
- Принцип антидота: приименение блокатора холинергических рецепторов (атропин) при отравлении холиномиметиками (пилокарпин) или абреноблокатора при передозировке адреномиметиком.
Фармакодинамическое взаимодействие
ЛС
изменение кинетики препарата
в биофазе
- Тричеклические антидепрессанты блокируют нейрональную мембранотренспортную систему и препятствуют проникновению гуанетидина (гипотензивного препарата, опусташающего норадреналиновые депо, и снижающего симпатическую инервацию сосудов) внутрь нейрона. Это припятствует гипотензивному действию
Фармакодинамическое взаимодействие
ЛС
влияние на медиаторы
- Ингибиторы МАО при совместном приеме с резерпином не позволяют разрушится выделившимся в синаптическую щель катехоламинам. Подавляется гипотензивное действие резагпина.
- Антихолинэстеразные препараты (прозерин, галантамин) способствуют накоплению ацетилхолина, что используется для прекращения действия курареподобных препаратов, блокирующих ацетилхолиновые рецепторы.
Фармакодинамическое взаимодействие
ЛС
изменение чувствительности
рецепторов
- Снижение уровня калия под воздействием диуретиков повышает чувствительность к сердечным гликозидам
Физиологическоее взаимодействие
ЛС