Асимметричный синтез энантиомерно обогащённых дигидропиранонов

Введение

В курсовой работе описывается асимметричный синтез энантиомерно обогащённых дигидропиранонов. Продукты получаются в два этапа:

1. Прямая альдольная конденсация, которая катализирована медью (I).
2. Внутримолекулярная реакция Михаэля, которая катализирована серебром(I).

Этот простой метод совместим с ароматическими и алифатическими субстратами, а также обеспечивает отличную хемоселективность в мягких условиях реакции.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Метод каталитического асимметричного синтеза дигидропиранонов.

Этот метод требует дополнительных действий при подготовке диенов диоксида кремния, а стереоселективныый синтез мультизамещенных диенов диоксида кремния обычно сложен.

Принимая во внимание тот факт, что еноляты, выделенные из инонов, находятся в одинаковом окисленном состоянии, как диены, было предположено, что последовательность реакций - каталитическая прямая альдольная конденсация инонов и внутримолекулярная окси-реакция Михаэля, поможет получить энантиомерно обогащенные дигидропираноны. Эта последовательность реакций может сохранять атомы и требовать меньше действий для получения дигидропиранонов.

Несмотря на высокую синтетическую  полезность продуктов, на сегодняшний  день было только три сообщения о  прямых каталитических энантиоселективных альдольных реакциях между альдегидами и инонами.

Чтобы усилить процесс синтеза дигидропиранона, катализаторы должны стимулировать альдольные и Михаэля этапы при достаточно мягких условиях.

Есть три основных преимущества использования мягких металлических катализаторов в этом процессе:

Во-первых, взаимодействие этих катализаторов  с основанием способствует депротонированию инонов, даже в присутствии алифатических альдегидов при слабых щелочных условиях.

Во-вторых,  промежуточный металлический альдолят стабилизируется благодаря дополнительному π-металл взаимодействию, обеспечивая замедление нежелательной первоначальной альдольной реакции.

В-третьих, взаимодействие активирует связь C=C и способствует внутримолекулярной реакции Михаэля при нестандартных условиях. M¹ и M² могут быть одинаковыми (предпочтительно) либо различными металлами.

Cхема №1. Метод каталитического асимметричного синтеза дигидропиранонов.

 

 

Подбор условий для асимметричной альдольной реакции алифатического альдегида, катализируемой алкоксидом меди.

Основываясь на предыдущих результатах, стали изучать асимметричную альдольную примесь 3-гексин-2-(2а) и изобутилальдегид (1а), используя комплексы алкоксид- или феноксид фосфина (М¹ =Сu) как катализаторы. Начальный скрининг показал, что катализатор, взятый из CuPF₆, Li(OC₆H₄-p-OMe) и (R) – 5,5-бис-4,4-би-1,3-бензодиоксол при 20⁰С, дал многообещающие результаты, предоставляя 84% выхода вещества 30% энантиомерного избытка (позиция 1).

Понижение температуры до -30 °C (позиция 2) или использование дополнительных 15% молекулярной массы p MeO C₆H₄OH (pКа, в ДМSO = 19.1, позиция 3) значительно улучшило энантиоселективность, хотя выход вещества 3aa был средним. Эффекты медного источника были незначительны, хотя использование CuCl0₄ вместо CuPF₆ немного улучшило выход вещества, не изменяя энантиоселективности (позиция 4).

Чтобы еще больше увеличить выход вещества, стали использовать больше базового катализатора, который содержит трифторэтилат. Как ожидалось, выход вещества был выше 86%, но энантиомерный избыток упал до 33% (позиция 5). Дополнительный спирт был добавлен, чтобы предотвратить первичную альдольную реакцию, уменьшая концентрации металлического альдолята (позиция 6). Наблюдалось улучшение в энантиоселективности до 81%.

Наконец, были получены оптимальные  результаты: 3 моль % медного катализатора и 40 моль% TFE при – 40⁰С дали 96% выхода продукта и 88% этантиомерного избытка, используя меньше базового катализатора CuOCH(CF₃)₂ (позиция 8).

Таблица №1. Подбор условий для асимметричной альдольной реакции алифатического альдегида, катализируемой алкоксидом меди.

Подбор условий для асимметричной альдольной реакции ароматического альдегида, катализируемой алкоксидом меди.

Ароматические альдегиды - еще более  сложные субстраты. Оптимизированные условия для алифатических альдегидов были неблагоприятны для бензальдегида (позиции 1 и 2).

Используя 2 экв. TFE и 5 моль % катализатора, продукт 3еa был получен со 100% выходом и с 93% энантиомерным избытком (позиция 3).

Оптимальные исследования, представленные на слайдах 3 и 4, продемонстрировали решающую роль катализатора (чтобы продвигать альдольную реакцию) и количества спирта (чтобы сдерживать первичную альдольную реакцию).

Таблица №2. Подбор условий для асимметричной альдольной реакции ароматического альдегида, катализируемой алкоксидом меди.

 

 

Последовательная каталитическая альдольная окси-реакция Михаэля алифатического альдегида.

Используя очищенный  альдольный продукт  3аа,  выделили AgOTf  и AuCl как превосходные катализаторы. Скорость реакции значительно увеличилась под микроволновыми условиями (100°С, 1 час). CuOTf также способствовал окси-реакции Михаэля, но скорость реакции была ниже, чем с AgOTf и AuCl.

Оптимизированные условия для  альдегидной реакции и окси-реакции Михаэля затем были объединены для последовательного синтеза дигидропиранона.

Схема №2. Последовательная каталитическая альдольная окси-реакция Михаэля алифатического альдегида.

 

 

 

Последовательная каталитическая альдольная окси-реакция Михаэля ароматического альдегида.

Окси-реакция Михаэля, катализированная AgOTf , используя сырье 3еа, при комнатной температуре давала 4еа с 99% выходом  и 91% энантиомерным избытком.

Схема №3. Последовательная каталитическая альдольная окси-реакция Михаэля ароматического альдегида.

 

 

 

 

Каталитический асимметричный  синтез дигидропиранонов из альдегидов и инонов.

Этот метод был применим и  к алифатическим, и ароматическим  альдегидам. Необходимо отметить, что  реакция была эффективна с линейным альдегидом, что допускает самоконденсацию (позиция 4). Также реакция идёт с кетонами и эфирами (позиция 11 и 12).

Таким образом, был разработан легкий и универсальный каталитический асимметричный метод синтеза  энантиомерно обогащенных дигидропиранонов.

Таблица №3. Каталитический асимметричный синтез дигидропиранонов из альдегидов и инонов.

 

Заключение

Данный метод заслуживает внимания, благодаря синтетической ценности продуктов, широкому выбору основных элементов (металлов), лёгкому проведению эксперимента при мягких условиях и прекрасной хомоселективности.

Процесс включает две последовательные реакции с неустойчивыми промежуточными продуктами, полученными из инонов. Три главные характеристики хирального Сu-сопряженного катализатора благоприятно сказались на успехе реакций:

1) алкин сродство, ведущее к  хемоселективной енолизации,

2) подбираемая валентность через алкосиды,

3) возможность доступа к протонным агентам, которые нужны для подавления первичной альдольной реакции.