Биохимия гормонов

Среди гормонов гипоталамуса, оказывающих  тормозящее действие на гипофизарную функцию, выделены (и синтезированы) вещества, названные статинами: соматостатин, пролактостатин, меланоцитостатин и  др.

По портальной системе кровообращения, связывающей сетью своих широко разветвленных капилляров срединное возвышение гипоталамуса с паренхимой аденогипофиза, либерины «спускаются» в переднюю долю гипофиза, вызывая усиленное образование и отделение в кровь тропных гормонов гипофиза.

Под  влиянием тропных гормонов гипофиза возрастает секреторная активность периферических эндокринных органов. Изменение концентрации метаболитов в клетках – мишенях по механизму отрицательной обратной связи может подавлять подавляет синтез гормонов, действуя на гипоталамус; синтез и секреция тропных гормонов подавляются гормонами периферических желез.

В других случаях отрицательная  обратная связь осуществляется с  помощью отдельных метаболитов  или субстратов, концентрация которых  в плазме крови меняется при воздействии гормона на ткань-мишень. Например, увеличение концентрации глюкозы в крови (гипергликемия) вызывает измеряемое высвобождение инсулина, который усиливает потребление и утилизацию глюкозы в ряде тканей; в результате уровень глюкозы в крови возвращается к норме, что в свою очередь снижает секрецию инсулина.

 

.

 

Рис. 1.

Данная схема включает в себя высшие уровни регуляции в  эндокринной системе - гипоталамус  и гипофиз, вырабатывающие гормоны, которые сами влияют на процессы синтеза  и секреции гормонов других эндокринных клеток.

Из этой же схемы видно, что скорость синтеза и секреции гормонов может  изменяться также под действием  гормонов из других желез или в  результате стимуляции негормональными  метаболитами.

Мы видим также наличие отрицательных обратных связей (-) - торможение синтеза и(или) секреции после устранения первичного фактора, вызвавшего ускорение продукции гормона.

В результате содержание гормона в  крови поддерживается на определенном уровне, который зависит от функционального  состояния организма.

Биосинтез гормонов

Белково-пептидные гормоны чаще всего синтезируются в виде неактивных предшественников и образуются по схеме  препрогормон® прогормон®активный гормон. Препрогормон синтезируется на рибосоме. Препрогормон имеет на N- конце сигнальный пептид, необходимый для переноса молекулы в шероховатый эндоплазматический ретикулум,  а затем в комплекс Гольджи. После удаления сигнального пептида  препрогормон превращается в прогормон.

В комплексе Гольджи прогормон  пакуется в секреторные везикулы и непосредственно в них происходит дальнейший частичный  протеолиз с образованием активного гормона.

При синтезе гормонов из числа сложных  белков гликопротеинов (например, фолликулостимулирующего (ФСГ) или тиреотропного (ТТГ) гормонов гипофиза) в процессе созревания происходит включение углеводного компонента в структуру гормона.

Стероидные гормоны синтезируются  из холестерина или из его производного   - дегидрохолестерина. Общим предшественником всех кортикостероидов служит холестерин. При синтезе кортикостероидов образуется более 40 метаболитов, дающихся по структуре и биологической активности.

Основными кортикостероидами, обладающими  выраженной гормональной активностью, являются кортизол—глюкокортикоид, альдостерон—минералокортикоид  и андрогены.

На первом этапе синтеза кортикостероидов сходят превращение холестерина  в прегненолон пугем отщепления 6-углеродного фрагмента от боковой  цепи холестерина и окисление  С₂₀ углеродного атома. Прегненолон превращается в прогестерон -предшественник С₂₁-стероидов — кортизола и альдостерона, и С₁₉-стероидов, предшественники андрогенов. Каким именно стероидом окажется конечный продукт, зависит от набора ферментов в клетке и последовательности реакций гидроксилирования.

Первичное гидроксилирование прогестерона 17 - гидроксилазой, а затем 21- и 11-гидроксилазой к синтезу кортизола.

Реакции образования альдостерона включают гидроксилирование прогестерона сначала 21-гидроксилазой, а затем 11-гидроксилазой. Стероидные гормоны транспортируются кровью  в комплексе со специфическими транспортными  белками.

Скорость синтеза и секреции кортизола регулируется гипоталамо-гипофизарной системой по механизму отрицательной обратной связи.

Катаболизм гормонов коры надпочечников  происходит прежде всего в печени. Здесь протекают реакции гидроксилирования, окисления и восстановления гормонов. Продукты катаболизма кортикостероидов (кроме кортикостерона и альдостерона) выводятся с мочой в форме 17-кетостероидов. Эти продукты метаболизма выделяются преимущественно в виде конъюгатов с глюкуроновой и серной кислотами.

У мужчин ²/₃ кетостероидов образуется за счет кортикостероидов и 1/3 — за счет тестостерона (всего 12—17 мг/сут). У женщин 17-кетостероиды образуются преимущественно за счет кортикостероидов (7—12 мг/сут).

Биосинтез катехоламинов и дофамина. Исходным соединением является тирозин. Ключевым ферментом синтеза катехоламинов является тирозингидроксилаза, катализирующая превращение тирозина в ДОФА (L-b-(3,4 дигидроксифенил)-a -аланин. Его превращение в дофамин катализирует декарбоксилаза ароматической аминокислоты. Превращение дофамина в норадреналин катализирует фермент дофамин - b-гидроксилаза. Превращение норадреналина в адреналин катализирует фермент норадреналин –N-  метилтрансфераза (фенилаэтаноламин N- метилтрансфераза). После окончания синтеза катехоламины и дофамин в свободном состоянии пакуются в специальные секреторные гранулы.

Биосинтез йодтиронинов стимулируется ТТГ гипофиза. Йодтиронины синтезируются в составе белка тироглобулина.  Тироглобулин — гликопротеин, синтезируется в базальной части клетки и хранится во внеклеточном коллоиде, где происходит йодирование остатков тирозина и образование йодтиронинов.

Под действием тиропероксидазы  окисленный иод реагирует с остатками  тирозина с образованием монойодтиронинов (МИТ) и дийодтиронинов (ДИТ) Две молекулы ДИТ конденсируются с образованием  тироксина (Т₄), а МИТ и ДИТ с образованием йодтиронина (Тз). Йодтиреоглобулин транспортируется в клетку путем эндоцитоза и гидролизуется ферментами лизосом с освобождением Т₃ и Т₄.

В крови йодтиронины находятся  в связанной форме в комплексе  с тироксинсвязывающим белком. Только 0,03% Т₄ и 0,3% Т₃ находятся в свободном состоянии. Биологическая активность йодтиронинов обусловлена несвязанной фракцией. Транспортные белки служат своеобразным депо, которое может обеспечить дополнительное количество свободных гормонов. Синтез и секреция йодтиронинов регулируются гипоталамо-гипофизарной системой.

Гормоны передней доли гипофиза

В аденогипофизе образуются следующие  гормоны: адренокортикотропный (АКТГ), или кортикотропин; тиреотропный (ТТГ), или тиреотропин, гонадотропные: фолликулостимулирующий (ФСГ), или фоллитропин, и лютеинизирующий (ЛГ), или лютропин, соматотропный (СТГ), или гормон роста, или соматотропин, пролактин. Первые 4 гормона регулируют функции так называемых периферических желез внутренней секреции.

Соматотропин и пролактин сами действуют на ткани-мишени.

Адренокортикотропный  гормон (АКТГ), или кортикотропин, оказывает стимулирующее действие на кору надпочечников. В большей степени его влияние выражено на пучковую зону, что приводит к увеличению образования глюкокортикоидов, в меньшей - на клубочковую и сетчатую зоны, поэтому на продукцию минералокортикоидов и половых гормонов он не оказывает значительного воздействия.

АКТГ усиливает синтез холестерина и скорость образования прегненолона из холестерина.

Вненадпочечниковые эффекты АКТГ заключаются в стимуляции липолиза (мобилизует жиры из жировых депо и  способствует окислению жиров), увеличении секреции инсулина и соматотропина, накоплении гликогена в клетках мышечной ткани, гипогликемии, что связано с повышенной секрецией инсулина, усилении пигментации за счет действия на пигментные клетки меланофоры.

Продукция АКТГ подвержена суточной периодичности, что связано с  ритмичностью выделения кортиколиберина. Максимальные концентрации АКТГ отмечаются утром в 6 - 8 часов, минимальные - с 18 до 23 часов.

Образование АКТГ регулируется кортиколиберином гипоталамуса. Секреция АКТГ усиливается  при стрессе, а также под влиянием факторов, вызывающих стрессогенные состояния: холод, боль, физические нагрузки, эмоции.

Торможение продукции АКТГ происходит под влиянием самих глюкокортикоидов по механизму обратной связи.

Избыток АКТГ приводит к гиперкортицизму, т.е. увеличенной продукции кортикостероидов, преимущественно глюкокортикоидов. Это заболевание развивается при аденоме гипофиза и носит название болезни Иценко-Кушинга. Основные проявления ее: гипертония, ожирение, имеющее локальный характер (лицо и туловище), гипергликемия, снижение иммунной защиты организма.

Недостаток  гормона ведет к уменьшению продукции  глюкокортикоидов, что проявляется  нарушением метаболизма и снижением  устойчивости организма к различным  влияниям среды.

Тиреотропный гормон (ТТГ), или тиреотропин, активирует функцию щитовидной железы, вызывает гиперплазию ее железистой ткани, стимулирует выработку тироксина и трийодтиронина. Образование тиреотропина стимулируется тиреолиберином гипоталамуса, а угнетается соматостатином. Секреция тиреолиберина и тиреотропина регулируется йодсодержащими гормонами щитовидной железы по механизму обратной связи. Секреция тиреотропина усиливается также при охлаждении организма, что приводит к повышению выработки гормонов щитовидной железы и повышению тепла. Глюкокортикоиды тормозят продукцию тиреотропина. Секреция тиреотропина угнетается также при травме, боли, наркозе.

Избыток тиреотропина проявляется гиперфункцией  щитовидной железы, клинической картиной тиреотоксикоза.

Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), или фоллитропин, вызывает рост и созревание фолликулов яичников и их подготовку к овуляции. У мужчин под влиянием ФСГ происходит образование сперматозоидов.

Лютеинизирующий гормон (ЛГ), или лютропин, способствует разрыву оболочки созревшего фолликула, т.е. овуляции и образованию желтого тела. ЛГ стимулирует образование женских половых гормонов - эстрогенов. У мужчин этот гормон способствует образованию мужских половых гормонов - андрогенов.

Секреция  ФСГ и ЛС регулируется гонадолиберином  гипоталамуса. Образование гонадолиберина, ФСГ и ЛГ зависит от уровня эстрогенов и андрогенов и регулируется по механизму обратной связи. Гормон аденогипофиза пролактин угнетает продукцию гонадотропных гормонов. Тормозное действие на выделение ЛГ оказывают глюкокортикоиды.

Соматотропный гормон (СТГ), или соматотропин, или гормон роста, принимает участие в регуляции процессов роста и физического развития.

Стимуляция  процессов роста обусловлена  способностью соматотропина усиливать  образование белка в организме, повышать синтез РНК, усиливать транспорт  аминокислот из крови в клетки. Наиболее ярко влияние гормона выражено на костную и хрящевую ткани. Действие соматотропина происходит посредством "соматомединов", которые образуются в печени под влиянием соматотропина. Обнаружено, что у пигмеев на фоне нормального содержания соматотропина не образуется соматомедин С, что, по мнению исследователей, служит причиной их маленького роста.

Соматотропин  влияет на углеводный обмен, оказывая инсулиноподобное действие. Гормон усиливает  мобилизацию жира из депо и использование его в энергетическом обмене.

Продукция соматотропина регулируется соматолиберином  и соматостатином гипоталамуса.

Если  гиперфункция передней доли гипофиза проявляется в детском возрасте, то это приводит к усиленному пропорциональному  росту в длину - гигантизму. Если гиперфункция возникает у взрослого человека, когда рост тела в целом уже завершен, наблюдается увеличение лишь тех частей тела, которые еще способны расти. Это пальцы рук и ног, кисти и стопы, нос и нижняя челюсть, язык, органы грудной и брюшной полостей. Это заболевание называется акромегалией. Причиной являются доброкачественные опухоли гипофиза.

Гипофункция передней доли гипофиза в детстве  выражается в задержке роста - карликовости ("гипофизарный нанизм"). Умственное развитие не нарушено.

Пролактин стимулирует рост молочных желез и способствует образованию молока. Гормон стимулирует синтез белка - лактальбумина, жиров и углеводов молока. Пролактин стимулирует также образование желтого тела и выработку им прогестерона. Влияет на водно-солевой обмен организма, задерживая воду и натрий в организме, усиливает эффекты альдостерона и вазопрессина, повышает образование жира из углеводов.

Образование пролактина регулируется пролактолиберином  и пролактостатином гипоталамуса, а  также в меньшей степени другими пептидами гипоталамуса .

Секреция  пролактина усиливается после родов  и рефлекторно стимулируется  при кормлении грудью. Эстрогены  стимулируют синтез и секрецию пролактина.

Избыток пролактина наблюдается при доброкачественной  опухоли гипофиза, при менингитах, энцефалитах, травмах мозга, избытке эстрогенов, при применении некоторых противозачаточных средств. К его проявлениям относятся выделение молока у некормящих женщин (галакторея) и аменорея.

Гормоны задней доли гипофиза