Биохимия  печени

 

 

Печень  самый крупный из паренхиматозных  органов. Она выполняет ряд ключевых функций.  

1)      Принимает и распределяет вещества, поступающие в организм из пищеварительного тракта, которые приносятся с кровью по воротной вене. Эти вещества проникают в гепатоциты, подвергаются химическим превращениям и в виде промежуточных или конечных метаболитов поступают в кровь и разносятся в другие органы и ткани.  

2)      Служит местом образования желчи.  

3)      Синтезирует вещества, которые используются в других тканях.  

4)      Инактивирует экзогенные и эндогенные токсические вещества, а также гормоны.   

Особенности строения гепатоцита

 

 

Такие разнообразные функции обусловлены  особенностями строения печени и  ее отдельных клеток. Гепатоцит имеет хорошо развитую систему эндоплазматического ретикулума (ЭР), причем как гладкую, так и шероховатую. Одна из главных функций ЭР - синтез белков, которые используются другими органами и тканями (альбумины), или ферментов работающих в печени. Кроме того, в ЭР синтезируются фосфолипиды, триглицериды и холестерол. Гладкий ЭР содержит ферменты детоксикации ксенобиотиков.  

Роль  печени в метаболизме  углеводов

 

 

Печень  играет ведущую роль в поддержании  физиологической концентрации глюкозы  в крови. Из общего количества поступающей из кишечника глюкозы печень извлекает ее большую часть и тратит: 10-15 % от этого количества на синтез гликогена, 60 % на окислительный распад, 30 % на синтез жирных кислот.  

При физиологической  гипогликемии в печени активируется распад гликогена. Первая стадия этого процесса заключается в отщеплении молекулы глюкозы и ее фосфорилировании (фермент фосфорилаза). Далее Глю-5-Ф может расходоваться по трем направлениям:

1.      по пути глтколиза с образованием пировиноградной кислоты и лактата;

2.      по пентозофосфатному пути;

3.      расщепляться под действием фосфотазы на глюкозу и фосфор.

Преобладает последний путь, который приводит к выбросу в общий кровоток свободной глюкозы.  

В печени активно протекает глюконеогенез, при котором предшественниками глюкозы являются пируват и аланин (поступающий из мышц), глицерол - из жировой ткани и с пищей ряд глюкогенных АК. Избыточное поступление глюкозы с пищей увеличивает в гепатоците интенсивность всех путей ее превращения. Так активируется ее окисление с образованием большого количества пирувата.  Для его дальнейшего окисления необходимо также большое количество КоА, который также используется и для окисления жирных кислот. В результате окисление жирных кислот и распад липидов в жировых депо замедляется. 

Метаболизм  липидов

 

 

В печени синтезируются желчные кислоты, при дефиците которых переваривания  жиров практически не происходит. В регуляции метаболизма липидов  печени принадлежит ведущая роль. Так, при дефиците основного энергетического  материала - глюкозы, в печени активируется окисление жирных кислот. В условиях избытка глюкозы в гепатоцитах происходит синтез триглицеридов и фосфолипидов из жирных кислот, которые поступают в печень из кишечника.  

Печени  принадлежит ведущая роль в регуляции  обмена холестерола. Исходное вещество в его синтезе - ацетил-КоА. Т. е. Избыточное питание стимулирует образование холестерола.   

В печени синтезируются транспортные формы  липопротеинов.  

В печени, кроме того, синтезируются кетоновые  тела, в частности ацетоацетат и гидрооксимаслянная кислота, которые разносятся кровью по организму. Сердечная мышца и корковый слой надпочечников предпочитают в качестве источника энергии использовать именно эти соединения, а не глюкозу. 

Метаболизм  белков

 

 

Печень  использует АК, поступающие из пищеварительного тракта для синтеза собственных  белков, но большая их часть идет на синтез белков плазмы крови. В печени синтезируются фибриноген, альбумины, a- и b-глобулины и липопротеиды. В печени синтезируется также т.н. лабильный резервный белок, который является как бы запасом АК, которые затем могут использоваться различными органами и тканями по мере необходимости.   

Печень  занимает центральное место в  обмене АК, т.к. в ней активно протекают  процессы их химической модификации. Кроме  того, именно в печени происходит синтез мочевины. 

Детоксицирующая функция печени

 

   

Детоксикация  ядовитых метаболитов и чужеродных соединений (ксенобиотиков) протекает в гепатоцитах в две стадии. Реакции первой стадии катализируются монооксигеназной системой, компоненты которой встроены  в мембраны эндоплазматического ретикулума. Реакции окисления, восстановления или гидролиза являются первой стадией  в системе выведения из организма гидрофобных молекул. Они превращают вещества в полярные водорастворимые метаболиты.  

Основной  фермент гемопротеид цитохромы Р-450. К настоящему времени выявлено множество изоформ этого фермента и отнесено, в зависимости от их свойств и выполняемых функций, к нескольким семействам. У млекопитающих идентифицировано 13 подсемейств цх Р-450, условно считается, что ферменты семейства I-IV  участвуют в биотрансформации ксенобиотиков, остальные метаболизируют эндогенные соединения (стероидные гормоны, простатагландины, жирные кислоты и др.).  

Важным  свойством цх Р-450 является способность  к индукции под действием экзогенных субстратов, что легло в основу классификации изоформ в зависимости от индуцируемости тем или веществом определенной химической структуры.  

На первой стадии биотрансформации происходит образование  или высвобождение гидрокси-, карбоксильных, тиоловых и аминогрупп, которые являются гидрофильными, и молекула может подвергаться дальнейшему превращению и выведению из организма. В качестве кофермента используется НАДФН. Кроме цх Р-450, в первой стадии биотрансформации принимают участие цх b₅ и цитохромредуктаза.  

Многие  лекарственные вещества, попадая  в организм, превращаются на первой стадии биотрансформации в активные формы и оказывают необходимый  лечебный эффект. Но часто ряд ксенобиотиков  не детоксицируется, а наоборот токсифицируется  с участием монооксигеназной системы и становится более реакционноспособным.   

Продукты  метаболизма чужеродных веществ, образовавшихся на первой стадии биотрансформации, подвергаются дальнейшей детоксикации с помощью  ряда реакций второй стадии.  Образующиеся  при этом соединения менее полярны и в связи с этим легко удаляются из клеток. Преобладающим является процесс конъюгации, катализируемый глутатион-S-трансферазой, сульфотрансферазой и UDP-глюкуронилтрансферазой. Конъюгацию с глутатионом, приводящую к образованию меркаптуровых кислот, принято рассматривать в качестве основного механизма детоксикации.   

Глутатион (ведущий компонент редокс-буфера клетки) представляет собой соединение, содержащее реактивную тиоловую группу.  Большая его часть находится в восстановленной форме (GSH) и играет центральную роль в инактивации токсических и реактивных продуктов. Восстановление окисленного  глутатиона осуществляет фермент - глутатионредуктаза, используя как кофермент НАДФН. Коньюгаты с глутатионом, серной и глюкуроновой кислотами выводятся из организма преимущественно с мочой. 

Зональность ферментных систем

 

 

Зональность метаболических комплексов печени, основного  органа поддержания химического  гомеостаза,  определяет различие в ферментном составе между гепатоцитами перивенозной (центральной) и перипортальной (периферической) зон ацинуса (рис.4.16.1.). Это связано с их неодинаковой потребностью в кислороде различных ферментных систем.  

Так, наибольшая концентрация ферментов ЦТК,  катаболизма амино- и жирных кислот, цикла мочевины, глюконеогенеза отмечена в перипортальной зоне, получающей более оксигенированную кровь. Поскольку компоненты реакций второй фазы биотрансформации локализованы в клетках этой зоны ацинуса, то они более защищены от действия токсических продуктов.  В гепатоцитах перицентральной зоны более активен гликолиз и первая стадия биотрансформации ксенобиотиков.      
 
 
 
 

ЛИТЕРАТУРА  К ГЛАВЕ  IV.16.3.

1. Бышевский  А. Ш., Терсенов О. А. Биохимия  для врача // Екатеринбург: Уральский рабочий, 1994, 384 с.;

2. Ленинджер  А. Биохимия. Молекулярные основы  структуры и функций клетки // М.: Мир, 1974, 956 с.;

3. Пустовалова  Л.М. Практикум по биохимии // Ростов-на  Дону: Феникс, 1999, 540 с.;

4. Хмельницкий  Р. А. Физическая и коллоидная химия // М.: Высш. шк., 1988, 400 с.;

5. Ньюсхолм  Э., Старт К. Регуляция метаболизма.  Под ред. Э.Г.Ларского. - М.: Мир, 1977. - 407 с.

6. Мишнев  О.Д., Щеголев А.И. Структурно-метаболическая  характеристика ацинуса печени // Арх. патологии, гистологии и эмбриологии. 1988. Т. ХСV, № 10, с. 89-96.;

7. Парк  Д.В. Биохимия чужеродных соединений. - М.: Медицина, 1973, 287 с.;

8. Чекман  И.С., Гриневич А.И. Конъюгация  ксенобиотиков // Фармакологи и  токсикология, 1988, № 1, с. 86-93.

9. Щербаков В.М., Тихонов А.В. Изоформы цитохрома Р-450 печени человека // М.: АО “Биохимические технологии”, 1995, 102 с