Дефекты гликозилирования

Содержание 

1. Гликозилирование  белков _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 3                                                                                             

   1.1.Дефекты N-связанного гликозилирования_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _3

• Врожденные нарушения гликозилирования_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _3
• Диагностика Врожденных Нарушений Гликолизирования_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _6
• Лечение_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 6

1.2.О-связанные  дефекты гликозилирования_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _7

• Дефекты О-ксилозилгликана_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 7

1.3. N- и O- связанные  дефекты гликозилирования_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 8

2.  Гликирование белков_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  9

2.1.Процессы гликирования белков при хронической гипергликемии_ _ _ _ _ _   10

• Поздние осложнения сахарного диабета_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _11
• Коматозные состояния_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _13

3. Список литературы_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   14 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Гликозилирование  белков

    Гликозилирование белков включает как синтез гликанов, так и ковалентное соединение их с белками. Гликаны так же присоединяются к липидам, образуя гликолипиды (гликофосфолипиды, гликосфинголипиды). Приблизительно 0,5-1% транскрибируемого человеческого генома ответственно за синтез, деградацию и функционирование гликоконъюгатов. Около половины белков человеческого организма составляют гликопротеины, и это обширное поле для исследований.

   Гликопротеиды  классифицируется относительно  типа связи олигосахарида с  пептидом. Эта может быть N-связь  осуществляемая через амидную  группу выделенного остатка аспарагина  с остатком N-ацетилглюкозамина, или О-связь, через гидроксильную группу остатков серина или треонина с N-ацетилгалактозамином, маннозой, ксилозой, или другими моносахаридными остатками. Донорами моносахаров являются нуклеотиды и длинные фосфат-связанные липиды синтезируемые в цитозоле. Гликозилированный протеин в дальнейшем дозревает в эндоплазматическом ретикулуме и комплексе Гольджи в более комплексную структуру.

Биосинтез О-связанных гликанов происходит пострансляционно в комплексе Гольджи.

   Роль  гликозилирования в биологии  человека разнообразна и важна  для клеточного роста и развития, а также для межклеточных коммуникаций. Гликозилирование так же несет  структурную функцию в виде  протеогликанов и коллагенов, помогая  при моделировании и стабилизации  белков, а также моделируя их  функции. Оно контролирует жизнедеятельность  белков и клетки, и также участвует  в развитии реакции антиген-антитело. В связи со столь широким спектром эффектов неудивительно, что дефект этого процесса приводит к мультисистемным заболеваниям.           

    Дефекты гликозилирования вызваны нарушениями синтеза N-связанных белков, O-связанных белков, или и тех и других. Со времен описания N-связанных дефектов гликозилирования в восьмидесятых годах прошлого столетия, область гликобилогии достигла значительных успехов, и в настоящее время, содержит сведения о дефектах гликозилтрансфераз при некоторых врожденных мышечных дистрофиях.  

Дефекты N-связанного гликозилирования

    Врожденные нарушения гликозилирования

   Врожденные  нарушения гликозилирования (ВНГ)  были впервые описаны у однояйцовых  близнецов, двух сестер с задержкой  развития, пониженным уровнем сывороточного  тироксин-связывающего глобулина  и повышенной активностью лизосомальных  ферментов. ВНГ разделены на два типа, на основании различных значении изоэлектрического фокусирования сывороточного трансферрина.

   Буквенные  обозначения присвоены различным  типам заболевания в зависимости  от того когда сведения о  них были опубликованы.

ВНГ - I а

   ВНГ-Iа  наиболее часто встречаемое ВНГ, по всему миру имеется сведения о 700 случаях данного заболевания. Это мультисистемное заболевание, характеризующееся втянутыми сосками, ненормальным распределением подкожного жира, и гипоплазией мозжечка в сочетании с гипотонией, и задержкой развития. В младенчестве дети плохо прибавляли в весе, из-за трудностей вскармливания, и желудочно-пищеводного рефлюкса. Уровень печеночных сывороточных трансаминаз повышен, отмечается гипоальбуминемия, что может приводить к отекам и анасарке. Факторы свертывания крови снижены, что приводит к кровотечениям при малейших травмах и хирургических вмешательствах. Судороги носят общий характер и протекают приступообразно. Описаны перикардиальный выпот, почечные кисты, пигментный ретинит, множественные инфекции, эндокринная патология. Частота смерти в младенчестве составляет 20-25%. У совершеннолетних отмечается задержка развития, атаксия, периферическая нейропатия, сколиоз и гипергонадотропный гипогонадизм.

ВНГ-Ib

   Это заболевание  было описано примерно у 20 пациентов  в мире, и это один из двух типов, который поддается лечению. Характеризуется циклической рвотой, гипогликемией, недостаточной прибавкой веса, фиброзом печени, белоктеряющей энтеропатией. Иногда отмечается ассоциация с нарушением свертывания, однако неврологические расстройства не отмечаются.

ВНГ-Ic

   К настоящему  моменту известно о 30 пациентах  с этой патологией. Слабо выражена неврологическая симптоматика с гипотонией, слабым контролем со стороны головы, задержкой развития, атаксией, страбизмом и судорогами, напоминающими фебрильные конвульсии.

ВНГ-Id

   Описано двое новорожденных. У них отмечалась тяжелая задержка психомоторного развития, гипсаритмия, постнатальная микроцефалия, зрительная атрофия, колобома радужки и атрофия мозга и мозолистого тела.

ВНГ-Ie

   Описано  четверо больных из трех семей. Все четверо имели тяжелую задержку психомоторного развития, микроцефалию и тяжелые судороги. У всех отсутствовало зрение, что было связанно с отсутствие фиксации зрения или корковой слепотой, гипертелоризм, маленькие кисти с диспластичными ногтями и контрактуры коленных суставов. У двоих из них описана задержка миелинизации головного мозга.

ВНГ-If

   Известно  о четырех пациентах с ВНГ-If. У всех пациентах отмечались: гипотония, задержка развития, маленький  рост, судороги, и ослабленное зрение. У трёх из них - кожный ихтиоз.

ВНГ-Ig

   Имеются  сведения только об одной пациентке  с ВНГ-Ig. Она плохо прибавляла  в весе, отмечалась задержка развития  и гипотония. Данное состояние  походило на ВНГ-Ie, причиной которого  также является дефект маннозилтрансферазы,  у этой пациентки с ВНГ-Ig также  отмечалась прогрессирующая микроцефалия.

ВНГ-Ih

   Описано  четыре пациента с ВНГ-Ih. Вначале  был описан больной с клинической  картиной напоминающей ВНГ-Id, с  гепатомегалией, диарей, и гипоальбуминемией  из-за протеинтеряющей энтеропатии.  Черты лица и развитие были в норме. Трое других пациентов имели мультиорганную патологию с ранней смертью, но при этом у них не отмечалось дефектов центральной нервной системы.

ВНГ-Ii

   У единственного  пациента с ВНГ-Ii были описаны  двусторонняя колобома радужки,  односторонняя катаракта, младенческий  спазм, и тяжелая задержка развития. Также отмечалась аномалия факторов свертывания.

ВНГ-Ij

   Описана только одна пациентка. У нее была гипотония, упорные судороги, задержка развития, и микроцефалия.

ВНГ-Ik

   Известно о двух пациентах. В младенчестве у них отмечались упорные судороги, сочетающиеся с гипотонией, и задержкой развития. У обоих была церебральная атрофия на томограммах мозга. Причиной служит дефект маннозилтрансферазы, и наблюдалась быстро прогрессирующая микроцефалия.Оба пациента умерли на первом году жизни.

ВНГ-IL

   Описана  единственная пациентка. У нее отмечалась микроцефалия, гипотония, задержка развития, судороги и бронхиальная астма.

ВНГ-IIa

   У этих  пациентов отмечались дисморфичные  черты, включая грубые черты  лица, низко расположенные ушные  раковины, широко расположенные  соски. Они демонстрировали необычное  поведение, включающее в себя  стереотипные движения рук и  выталкивание языка, судороги, и  различную степень задержки психомоторного  развития без периферической  нейропатии или мозжечковой гипоплазии. Это был первый тип ВНГ охарактеризованный биохимически.

ВГН-IIb

   Описана  только одна пациентка с этой  формой заболевания. В младенчестве  у нее отмечались генерализованная  гипотония, судороги, трудности вскармливания,  гиповентиляция, генерализованный  отек, гипоплазия гениталий, черепномозговой  дисморфизм включающий широкий  нос, ретрогнатию, и высокое  аркообразное небо. Она умерла  в возрасте двух с половиной  месяцев. Изоэлектрическая точка  сывороточного трансферрина была в норме.

ВНГ-IId

    Описан лишь один пациент с этой формой заболевания. У него отмечалась прогрессирующая гидроцефалия, умеренная задержка развития, нарушение свертывающей системы и подъем сывороточной креатининкиназы.

Диагностика Врожденных Нарушений  Гликолизирования

   Клинические  симптомы ВНГ позволяют заподозрить  данный диагноз, а подтвердить  его может обнаружение аномалий  гликозилирования сывороточных  белков, особенно трансферрина. Определение аномальных изоформ сывороточного трансферрина, выявляемое увеличением катодмигрирующих форм. Трансферрин имеет два N-связанных участка гликозилирования, которые содержат негативно заряженные остатки сиаловых кислот, в качестве терминального сахара. Дефект N-связанного гликозилирования приводит к снижению количества остатков сиаловых кислот и молекула трансферрина становится более положительной. Аномалии гликозилирования трансферрина могут быть так же выявлены у пациентов с галактоземией, фруктоземией, алкоголизмом.  

   Гликозилированные  формы трансферрина могут быть  определены изоэлектрическим фокусированием, капиллярным электрофорезом и масспектрометрией.

Лечение

  Лечение ВНГ сводится к уменьшению основных осложнений заболевания. Специфическая терапия возможна лишь в случае ВНГ-Ib и ВНГ-IIc. Оральный прием маннозы дает достоверный результат улучшения вскармливания и снижения гипогликемических эпизодов у пациентов с ВНГ-Ib. Высокие дозы маннозы могут приводить к осмотической диарее. Однако в связи с тем, что маннозная терапия, вероятно, является жизнепродлевающей терапией для данных пациентов, побочные эффекты должны тщательно мониторироваться.  

О-связанные  дефекты гликозилирования

       Дефекты О-ксилозилгликана

Прогероидный  вариант синдрома Элерса-Данло 

   Описан  один пациент, отмечалось преждевременное старение с рыхлой кожей и гипермобильностью суставов. К тому же у него присутствовали задержка развития, макроцефалия, гипотония, низкий рост, и остеопения. Данный дефект обусловлен изменением гликозилтрансферазы которая присоединяет галактозу к сер/тре-связанной ксилозе в удлиненной сахарной части.

Синдром множественных наследственных экзостозов

   Это аутосомно-доминантное  заболевание, наиболее частый  дефект гликозилирования его частота составляет 1/100.000. Дефект, являющийся причиной данного заболевания находится в Гольджи-локлизованном комплексе. Заболевание характеризуется доброкачественными остеохондромами длинных трубчатых костей. Эта патология часто присутствует с рождения, но обычно не диагностируется до детского возраста, прогрессирует до подросткового возраста и часто прекращается у взрослых пациентов. Риск перехода в саркому составляет около 3%.

Дефект  О-маннозилгликана

   Дефективное  гликозилирование компонента дистрофин-гликопротенового  комплекса, может быть выявлено  при различных врожденных мышечных  дистрофиях. Дистрофин-гликопротеин  - многокомпонентный комплекс состоящий из связанных между собой внутриклеточного цитоскелета с внеклеточным матриксом в мышцах. Мышечная дистрофия результат разрыва этих комплексов, из-за аномальной или дефективной структуры белков, таких как дистрофин или саркогликан. Альфа-дистрогликан играет роль в невральной миграции, таким образом кроме мышечной дистрофии, пациенты имеют аномалии центральной нервной системы. Группу данных заболеваний рассматривают как дистрогликанопатии.