Метаболизм углеводов и его регуляция

МЕТАБОЛИЗМ  УГЛЕВОДОВ И ЕГО  РЕГУЛЯЦИЯ. 

      Углеводы  человек получает с пищей в  основном в виде полисахаридов (растительного  крахмала, клетчатки (целлюлозы), меньше - гликогена), в меньших количествах  в виде дисахаридов, и совсем немного - моносахаридов. Переваривание углеводов в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) человека не относится к метаболизму, поскольку желудочно-кишечный тракт рассматривается как часть внешней среды.

      Переваривание начинается в ротовой полости. Слюнными железами выделяется фермент "a-амилаза слюны". Этот фермент способен расщеплять a-1,4-гликозидные связи в молекулах растительного крахмала (смесь полисахаридов амилозы и амилопектина) и гликогена (животного крахмала). Строение крахмала и гликогена представлено на рисунках:

 

      В отличие от линейной структуры амилозы, в составе которой только 1,4-a-гликозидные связи, молекулы амилопектина и гликогена разветвлены. Связи в точках ветвления - 1,6-a-гликозидные. 
 
 
 

      Молекулы  амилопектина - одного из компонентов растительного крахмала похожи по структуре на молекулы гликогена, но не идентичны им. Молекула гликогена отличается от молекулы амилопектина в 2 раза большей разветвленностью. Это означает, что если в молекуле амилопектина на одну 1,6-a-гликозидную связь приходится 18-20 1,4-a-гликозидных связей, то в гликогене - всего лишь 8-10 1,4-a-гликозидных связей. Поэтому гликоген, по сравнению с амилопектином, является более компактной структурой, и, например, при одинаковом занимаемом объеме, гликоген содержит в 2 раза больше глюкозных остатков, чем амилопектин. Такая компактность имеет большое значение для человека и животных, так как внутреннее пространство организма ограничено в объеме.

ПЕРЕВАРИВАНИЕ И ВСАСЫВАНИЕ УГЛЕВОДОВ 

      Потенциально a-амилаза слюны в ротовой полости способна расщепить пищевой крахмал или гликоген до дисахаридов мальтозы и изомальтозы. Это можно подтвердить, подержав длительное время во рту кусочек несладкого хлеба или булки. Через некоторое время можно почувствовать сладкий вкус, придаваемый образовавшейся мальтозой. Но в реальных условиях пища находится во ротовой полости не слишком длительное время и мальтоза не образуется. В этом случае a-амилаза слюны успевает расщепить только некоторые 1,4-a-гликозидные связи, и образуются промежуточные продукты расщепления - декстрины, представляющие из себя полисахаридные фрагменты различной протяженности. В зависимости от длины их молекулы они могут называться по-разному. Например, более длинные молекулы иногда называют эритродекстринами, а более короткие относятся к мальтодекстринам.

      Затем полупереваренные полисахариды, находящиеся  в составе пищевого комка, проглатываются и попадают в желудок. Здесь эффективного переваривания углеводов не происходит, т.к. кислая среда полости желудка  далека от pH-оптимума амилазы, и поэтому здесь фермент теряет свою активность. Теоретически переваривание может продолжаться только внутри пищевого комка, и, лишь при том условии, что пищевая масса интенсивно не перемешивается с желудочным соком.

      Переваривание углеводов возобновляется при поступлении пищевых масс из желудка в тонкий кишечник. Поступающий оттуда кислый химус нейтрализуется щелочными солями (бикарбонатами), поступающими в 12-перстную кишку вместе с соком поджелудочной железы. К тому же, в стенке этой кишки есть железы, тоже вырабатываюшие бикарбонаты. Таким образом, среда в просвете 12-перстной кишки имеет слабощелочную реакцию, близкую к рН-оптимуму панкреатической a-амилазы.

      Панкреатическая a-амилаза завершает расщепление полисахаридов и олигосахаридов до дисахарида мальтозы.

      Дисахарид мальтоза и остальные дисахариды, поступившие с пищей расщепляются ферментами пристеночного переваривания  углеводов до моносахаридов. Эти  ферменты выделяются слизистой оболочкой  кишечника в составе кишечного  сока. Реакции, катализируемые ферментами пристеночного переваривания углеводов, представлены на рисунке: 

 

      В сутки взрослый человек при сбалансированном питании получает около 500 граммов  углеводов. После всасывания глюкоза  по системе воротной вены поступает в печень. В печени основное количество глюкозы откладывается запасается в виде гликогена, а остальная глюкоза идёт в общий кровоток для питания других клеток. Так происходит после принятия пищи на высоте пищеварения.

      В состоянии "натощак" (вне приёма пищи) гликоген в печени постепенно распадается до глюкозы, и глюкоза из печени уходит в общий кровоток к другим тканям.

      Эти механизмы поддерживают концентрацию глюкозы в крови на постоянном уровне: 3.9 - 6.1 ммоль/л.

      Под действием инсулина глюкоза проникает в клетки тканей. Что же происходит с глюкозой в клетке?

      Первая  реакция, в которую вступает глюкоза  в клетке, является единственной. Это  реакция фосфорилирования глюкозы  за счёт АТФ. Фермент, катализирующий эту  реакцию, есть в любой клетке. Он называется гексокиназа (ГК).

      Биологический смысл гексокиназной  реакции:

      1. Сделать молекулу глюкозы более  способной к химическим реакциям, ослабить в ней химические  связи, дестабилизировать её ("расшатать").

      2. Связать, задержать глюкозу в клетке, чтобы она не смогла выйти обратно в кровь (глюкозо-6-фосфат не способен проходить через клеточную мембрану).

      Чтобы связанная молекула могла выйти  из клетки, глюкозо-6-фосфат должен превратиться обратно в глюкозу. Фермент, катализирующий обратную реакцию (превращение глюкозо-6-фосфата обратно в глюкозу), называется глюкозо-6-фосфатаза. Он гидролизует глюкозо-6-фосфат до глюкозы и Н₃РО₄ (Фн), то есть катализирует обходной обратный путь гексокиназной реакции. Глюкозо-6-фосфатаза есть в печени, почках и слизистой оболочке кишечника.

      3. Гексокиназа - это ключевой фермент  всего метаболизма глюкозы. Он  лимитирует (ограничивает) скорость  всех путей метаболизма глюкозы  в клетке, то есть V_max гексокиназы меньше, чем V_max любого другого фермента метаболизма глюкозы в клетке. У гексокиназы очень маленькая К_М (примерно в 500 раз меньше, чем нормальная концентрация глюкозы в крови), поэтому гексокиназа всегда работает с максимальной скоростью.

      Только  в печени есть ещё один фермент, катализирующий реакцию превращения глюкозы в глюкозо-6-фосфат. Это изофермент гексокиназы - глюкокиназа. У него К_М=20ммоль/л. Поэтому обычно он работает с 1/4V_max. Но "на высоте пищеварения", когда концентрация глюкозы в воротной вене во много раз возрастает, глюкокиназа работает очень интенсивно, но V_max всё равно никогда не достигается. Следовательно, утилизация глюкозы клетками печени "на высоте пищеварения" возрастает при подключении дополнительного пути метаболизма (работа глюкокиназы).

      Регуляторная роль гексокиназы: этот фермент угнетается избытком своего продукта - глюкозо-6-фосфата. Если по какой-то причине дальнейшее использование глюкозо-6-фосфата замедляется (его концентрация при этом возрастает), то автоматически тормозится гексокиназная реакция. Поэтому в такой ситуации замедляется использование в клетке глюкозы в целом.

      После образования глюкозо-6-фосфата начинается разветвление дальнейших путей метаболизма  глюкозы. Таких главных путей  три.

      1. Синтез гликогена.

      2. Гексозомонофосфатный путь распада углеводов (ГМФ-путь)

      3. Гексозобисфосфатный путь распада  углеводов (ГБФ-путь).

      Есть  ещё минорные пути (в них используется небольшая доля глюкозы, поступающей  к клетку). Эти пути не играют энергетической роли, а используются для построения олиго- и полисахаридных цепей гликопротеинов, то есть выполняют структурную роль (смотрите лекцию "Биохимия соединительной ткани"). 

СИНТЕЗ  И РАСПАД ГЛИКОГЕНА.

      Синтез  гликогена протекает не во всех тканях, а только в печени, мышцах и в  лейкоцитах.

После образования глюкозо-6-фосфата (гексокиназная реакция) происходит внутримолекулярный перенос остатка фосфорной кислоты из 6-го положения в 1-е. При этом образуется глюкозо-1-фосфат:

      После изомеризации глюкозо-6-фосфата в  глюкозо-1-фосфат протекает дополнительная активация глюкозного фрагмента. При этом расходуется 1 молекула УТФ, что эквивалентно расходованию 1-й молекулы АТФ. В результате образуется активированная форма - УДФ-глюкоза: 

Затем с  УДФ глюкозный остаток переносится  на молекулу гликогена. Удлинение цепи гликогена катализирует фермент гликогенсинтетаза. Таким образом, цепь гликогена становится на 1 глюкозный фрагмент длиннее. Гликоген, в отличие от растительного крахмала, более сильно разветвлен. Для формирования ответвлений существует специальный фермент, который называется "гликогенветвящий фермент" (стр.242 учебника).

      Молекула  гликогена синтезируется не с "нуля", а происходит постепенное удлинение  уже имеющегося кусочка цепи: "затравки". И при распаде гликогена никогда  не происходит полного разрушения его молекул.

      Для включения одного остатка глюкозы  в молекулу гликогена клетка расходует 2 молекулы АТФ. При распаде гликогена  эта АТФ не регенерирует, а освобождается  только Ф_н (неорганический фосфат).

      Ключевым  ферментом синтеза гликогена является гликогенсинтаза. Это "пункт вторичного контроля". Ее V_max больше, чем у гексокиназы, но меньше, чем у любого другого фермента на пути синтеза гликогена.

      Регуляция гликогенсинтазы:  она активируется избытком глюкозо-6-фосфата. Поэтому если глюкозо-6-фосфат другими путями утилизируется медленно, то возрастание его концентрации приводит к увеличению скорости синтеза гликогена.

      Реакция, катализируемая гликогенсинтазой, необратима.

      В определенных условиях гликоген способен распадаться. Для этого существует свой обходной обратный путь. Его ключевым ферментом  является гликогенфосфорилаза (фосфорилаза). Этот фермент расщепляет молекулу гликогена с участием Фн до глюкозо-1-фосфата и гликогена, укороченного на один глюкозный фрагмент: (С₆Н₁₀О₅)n + H₃PO₄ ----> (C₆H₁₀O₅)_n-1 + глюкозо-1-фосфат

      Фосфорилаза - ключевой (то есть лимитирующий и регуляторный) фермент распада гликогена.

      Регуляция гликогенфосфорилазы: угнетается избытком АТФ, активируется избытком АДФ. 

Реакции гликолитической оксидоредукции полностью обратимы. В отсутствие кислорода сколько НАДН₂ образуется на 6-й стадии, столько же НАДН₂ и отдаст свой водород на ПВК.

Поэтому в анаэробных условиях конечным продуктом  распада глюкозы является ЛАКТАТ.

Процесс распада глюкозы  до лактата в анаэробных условиях называется ГЛИКОЛИЗОМ, а гликогена - ГЛИКОГЕНОЛИЗОМ.

Таким образом, ГЛИКОЛИТИЧЕСКАЯ  ОКСИДОРЕДУКЦИЯ - это  сопряжение между  6-й  стадией  (окисление  ФГА)  и  11-й стадией (восстановление ПВК до лактата) гликолиза. 

В состоянии  покоя, наступающего после интенсивной мыщечной работы, в клетку начинает поступать кислород. Это приводит к запуску митохондриальных дыхательных цепей. Запускаются окислительное декарбоксилирование пирувата, ЦТК и челночный механизм переноса водорода в митохондрии, а, значит, и ГБФ-путь распада глюкозы (гликогена). При этом процесс гликолиза тормозится автоматически. Торможение гликолиза поступившим в клетку кислородом называется ЭФФЕКТОМ ПАСТЕРА по имени ученого, открывшего это явление.

      В раковых клетках такого эффекта не наблюдается. В них одновременно могут протекать сразу два процесса: и ГБФ-путь, и гликолиз. Отсутствие эффекта Пастера в тканях, пораженных злокачественными опухолями, называется ЭФФЕКТОМ КРЭБТРИ. 
 
 
 

Метаболизм  глюкозы

Глюкоза играет главную роль в метаболизме, так как именно она является основным источником энергии. Глюкоза может превращаться практически во все моносахариды, в то же время возможно и обратное превращение. Полное рассмотрение метаболизма глюкозы не входит в нашу задачу, поэтому сосредоточимся на основных путях: