Сердечные гликозиды

     ФАРМАКОКИНЕТИКА СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ

     Чем менее полярна молекула гликозида, тем она лучше растворяется в  липидах и всасывается из ЖКТ  и наоборот. Поэтому:

     - строфантин практически не всасывается  из кишечника; 

     - дигоксин и целанид всасывается  на 30%;

     - дигитоксин - всасывается на 100%. Различия в интенсивности всасывания сердечных гликозидов из ЖКТ определяют выбор пути введения этих препаратов в организм:

     - полярные сердечные гликозиды  вводят только парентерально; 

     - неполярные сердечные гликозиды  назначают внутрь;

     - относительно полярные - энтерально  и парентерально. 

     В плазме крови препараты этой группы могут быть связанными с альбуминами  или циркулировать в свободном  состоянии. Полярные гликозиды практически  не связаны с белками плазмы, а  неполярные почти целиком связаны с ними (дигитоксин, например, связывается с белками на 97%).

     Связанная фракция гликозидов в ткани не поступает, но ее величина может быть ниже обычной при снижении содержания белка в плазме крови (заболевания  печени, почек), при наличии в крови эндогенных (свободные жирные кислоты) или экзогенных (бутадион, сульфаниламиды и др. ) средств.

     Полярные  сердечные гликозиды не проникают  в соединительную ткань, поэтому  концентрация строфантина, дигоксина  в крови повышена у лиц с  ожирением, а также у пожилых людей (поддерживающая доза должна быть значительно меньшей).

     Свободная фракция сердечных гликозидов поступает  почти во все ткани, но особенно в  миокард, печень, почки, скелетные мышцы, головной мозг. Особенно интенсивно препараты  накапливаются в миокарде. Основная направленность действия сердечных гликозидов объясняется высокой чувствительностью тканей сердца к этой группе лекарств.

     Кардиотропный эффект наступает вслед за созданием  в миокарде необходимых концентраций сердечных гликозидов. Скорость развития эффекта зависит как от легкости проникновения действующих веществ через клеточные мембраны, так и от связывания с белками плазмы крови. Эффект строфантина развивается через 5-10 минут после введения, дигоксина - через 30-40 минут (при внутривенном введении). После приема через рот эффект дигоксина отмечается через 1, 5 -2 часа, а дигитоксина - через 1-1,5 часа. Чем больше и прочнее связываются сердечные гликозиды с белками (особенно прочно дигитоксин, совсем легко - строфантин и конваллятоксин), тем дольше продолжается их действие.

     Длительность  эффекта препаратов этой группы определяется также и скоростью их элиминации. Полярные гликозиды выводятся в  основном почками в неизмененном виде, а неполярные подвергаются биотрансформации в печени.

     За  сутки из организма элиминирует не вся доза сердечного гликозида:

     - строфантина и конваллятоксина  - 45-60%;

     - дигоксина и целанида - 30-33%;

     - дигитоксина (в начале лечения) - 7-9%.

     Большая часть введенной дозы (различный  объем у разных гликозидов) остается в организме, что и является причиной их кумуляции-накопления в организме при повторных введениях. При этом, чем продолжительнее действуют сердечные гликозиды, тем значительнее кумуляция (материальная кумуляция, то есть накопление самого сердечного гликозида в организме). Наиболее выраженная кумуляция отмечена при использовании дигитоксина, что связано с медленно протекающими процессами инактивации и выведения дигитоксина из организма (период полувыведения равен 160 часов). Примерно 7/8 введенной дозы строфантина выводится в первые 24 часа, поэтому при его использовании кумуляция выражена незначительно.

     Сердечные гликозиды в ЖКТ связываются  адсорбирующими, вяжущими, антацидными  средствами. Максимальная биодоступность наблюдается при пониженной моторике ЖКТ, а при гиперацидных состояниях и отеке слизистых происходит снижение всасывания препаратов.

     Показания к применению:

     1. Как средство скорой помощи  при острой сердечной недостаточности.  С этой целью лучше всего  назначать внутривенно быстро  действующие гликозиды (строфантин, коргликон и др. )

     2. При хронической сердечной недостаточности.  В данном случае целесообразнее  назначать длительно действующие  гликозиды (дигитоксин, дигоксин).

     3. Сердечные гликозиды назначают  при некоторых видах предсердных  (суправентрикулярных) нарушений ритма (как средства второго выбора при суправентрикулярной тахикардии, мерцательной и пароксизмальной тахикардии, а также при трепетании предсердий). В данном случае используется влияние сердечных гликозидов на проводящую систему, в результате снижается скорость проведения импульса через АВ-узел.

     4. С профилактической целью сердечные  гликозиды применяют в стадии  компенсации у больных с пороком  сердца перед предстоящей обширной  хирургической операцией, перед  родами и т. д. 

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ

     Каждый  из препаратов группы сердечных гликозидов имеет определенные отличия. Это  касается активности, скорости развития эффекта, его продолжительности, а  также фармакокинетики препарата.

     В медицине применяют препараты из разных видов наперстянки: наперстянки  пурпурной (Digitalis purpurea), наперстянки  шерстистой (Digitalis lanata), наперстянки  ржавой (Digitalis ferruginea).

     ДИГИТОКСИН (Digitoxinum; таб. по 0, 0001 и ректальные суппозитории по 0, 15 мг) - гликозид, получаемый из разных видов наперстянки (D. purpurea, D. lanata). Белый кристаллический порошок, практически нерастворимый в воде. При приеме внутрь всасывается почти полностью. В крови препарат на 97% связывается с белками плазмы. В отличие от других сердечных гликозидов, связь с белками у дигитоксина наиболее прочная. В связи с этим, препарат начинает действовать не сразу. После приема таблетки дигитоксина кардиотропный эффект начинает проявляться через два часа и достигает максимума через 4-6-12 часов. В нашей стране дигитоксин выпускается только в таблетках и в свечах, за рубежом этот препарат существует и в форме раствора для инъекций.

     В печени дигитоксин подвергается биотрансформации. В результате образуется до 24 различных  метаболитов, в том числе 7 активных. Элиминирует препарат очень медленно - около 8-10% в течение суток, следовательно обладает огромной способностью к кумуляции. Это связано с медленно протекающими процессами инактивации и выведения препарата из организма (период полувыведения равен 160 часов). Поэтому выраженное действие препарата отмечается в течение 1-3 дней, а длительность терапевтического эффекта после прекращения назначения поддерживающих доз равна 14-21 дню. Это самый медленно и длительно действующий сердечный гликозид.

     Показания к применению:

     1. При хронической сердечной недостаточности,  особенно при склонности к  тахикардии, но на фоне внутривенного  введения строфантина !

     2. Дигитоксин можно назначать с  целью профилактики развития  сердечной недостаточности больным с компенсированными пороками сердца перед предстоящей плановой обширной хирургической операцией, родами.

     При назначении дигитоксина, как и всех сердечных гликозидов, надо помнить  о возможности взаимодействия препаратов этой группы с другими средствами. При этом ряд средств (фенобарбитал, противоэпилептические средства, бутадион), являясь индукторами микросомальных ферментов печени, могут снижать лечебное действие дигитоксина. Так же действуют и рифампицин, изониазид, этамбутол.

     Повышению эффективности действия сердечных гликозидов способствуют хинидин, НПВС, сульфаниламиды, непрямые антикоагулянты (в результате вытеснения гликозидов из связи с белками плазмы).

     В практике используют не только высокоочищенные  препараты сердечных гликозидов, но и галеновые, и неогаленовые препараты (порошки, настои, настойки, экстракты) из растений, содержащих гликозиды. Таким образом используют порошок из листьев наперстянки пурпурной или крупноцветковой.

     При определении активности лекарственного сырья и многих препаратов сердечных гликозидов используют биологическую стандартизацию. Наиболее часто активность сердечных гликозидов выражают в лягушачьих единицах действия (ЛЕД) и кошачьих единицах действия (КЕД). Одна ЛЕД соответствует минимальной дозе стандартного препарата, в которой он вызывает остановку сердца у большинства подопытных лягушек, кошек, голубей. Так, размельченный порошок листьев наперстянки по активности соответствует такой пропорции : один грамм порошка листьев равен 50-66 ЛЕД или 10-13 КЕД. В процессе хранения активность листьев уменьшается. Один грамм дигитоксина равен около 5000 КЕД.

     Основным  гликозидом наперстянки шерстистой (D. lanata) является ДИГОКСИН (Digoxinum; таб. по 0, 25 мг, амп. по 1 мл 0, 025% раствора, "Гедеон Рихтер", Венгрия). По действию на кровообращение препарат близок к другим сердечным гликозидам, но имеет и своифармакологические особенности:

     1. Препарат слабее, чем дигитоксин  связывается с белками плазмы. Являясь относительно полярным  сердечным гликозидом, он на 10-30% (в среднем, на 25%) связан с альбуминами крови;

     2. При приеме внутрь дигоксин  всасывается в кишечнике на 50-80%. У этого препарата более короткий, чем у дигитоксина латентный  период. При приеме внутрь он  составляет 1, 5-2 часа, при внутривенном  введении - 5-30 минут. Максимальный эффект развивается при приеме внутрь через 6-8 часов, а при внутривенном введении - через 1-5 часов. По скорости эффекта, особенно при внутривенном введении, препарат приближается к строфантину.

     3. По сравнению с дигитоксином, дигоксин быстрее выводится из организма (период полувыведения равен 34-46 часов) и обладает меньшей способностью к кумуляции в организме. Полное выведение из организма наблюдается через 2-7 дней.

     Показания к применению:

     1. Хроническая сердечная недостаточность (таблетки).

     2. Профилактика сердечной недостаточности  у больных с компенсированными  пороками сердца при обширных  хирургических вмешательствах, родах  и т. д. (в таблетках).

     3. Острая сердечная недостаточность  (препарат вводят внутривенно).

     4. Тахиаритмическая форма мерцания предсердий, пароксизмальная мерцательная аритмия, пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия (таблетки).

     В целом дигоксин - препарат средней  скорости и средней продолжительности  действия.

     ЦЕЛАНИД (синоним: изоланид) - очень близкий к дигоксину препарат, также получаемый из листьев наперстянки шерстистой. Выпускается целанид в таблетках по 0, 00025 и ампулах по 1 мл 0, 02% раствора. Активность одного грамма препарата составляет 3200-3800 КЕД. Каких-либо принципиальных отличий нет.

     СТРОФАНТИН (Strophanthinum; ампулы по 1 мл 0, 025% раствора) - полярный сердечный гликозид, получаемый из семян тропических лиан (Strophanthus gratus; Strophanthus Kombe).

     Строфантин  практически не всасывается из ЖКТ (2-5%) и назначается только внутривенно. Препарат практически не связывается с белками. Кардиотонический эффект развивается через 5-7-10 минут и достигает максимума через 30-90 минут. Препарат выводится почками, период полувыведения составляет 21-22 часа, а полное выведение отмечается через 1-3 дня.

     Строфантин  самый быстродействующий, но и наиболее краткодействующий сердечный гликозид.

     Выраженность  систолического действия строфантина  значительно существеннее, чем его  диастолический эффект. Препарат относительно мало влияет на частоту сердечных сокращений и на проводимость по пучку Гиса. Практически не кумулирует.

     Показания к применению:

     1. Острая сердечная недостаточность,  в том числе при некоторых  формах инфаркта миокарда;

     2. Тяжелых формы хронической сердечной  недостаточности (II-III степени).

     Строфантин  назначают по 0, 5-1, 0 мл внутривенно, очень медленно (5-6 минут) или капельно, предварительно разведя в 10-20 мл изотонического раствора. При быстром введении высока вероятность шока. Препарат вводят как правило 1 раз в сутки.

     Из  отечественного сырья, а именно из листьев ландыша, получают препарат КОРГЛИКОН (Corglyconum; ампулы по 1 мл 0, 06% раствора), содержащий сумму гликозидов.