Сульфаниламиды

При местном применении надо помнить, что препараты действуют только в чистой ране, так как присутствие гноя, некротических тканей, крови содержит большое количество ПАБК, что тормозит антибактериальную активность сульфаниламидов. Поэтому надо предварительно обработать рану, промыть перекисью водорода и другими антисептиками, а затем наносить препарат. Кроме того, сульфаниламиды тормозят образование грануляций, поэтому в период заживления раны их надо заменить другими местными средствами.

 

Сульфаниламиды нередко  сочетают с антибиотиками в расчете  получить усиление эффекта или его  суммацию. Улучшение терапевтического эффекта отмечено при сочетании  сульфаниламидов с пенициллинами, левомицетином, тетрациклинами. Однако и здесь следует предостеречь от назначения более двух препаратов одновременно. Иначе можно получить не усиление, а, наоборот, ослабление противомикробного  эффекта.

 

Сульфаниламиды, видимо, активно  экскретируются печенью, и в желчи  их концентрация может быть в несколько (2—6) раз выше, чем в плазме. Особенно это относится к сульфалену, сульфапиридазину, сульфадиметоксину. К тому же в желчи  они находятся преимущественно  в неизмененной активной форме. В  связи с этим сульфаниламиды весьма эффективны при инфекционных заболеваниях желчевыводящих путей.

 

В организме, преимущественно  в печени, некоторые из разбираемых  веществ могут подвергаться биотрансформации, качество которой и ее интенсивность  у отдельных препаратов неодинаковы. В основном сульфаниламиды ацетилируются, утрачивая противомикробную активность и хорошую растворимость в  воде и моче, особенно в кислой.

 

При pH, равном 7,0, в 100 мл мочи растворяется 200 мг сульфапиридазина, а при pH, составляющем 6,5,— только 20 мг. Ацетили- рованные метаболиты растворяются еще хуже. К тому же эти метаболиты, в отличие от основного вещества, не реабсорбируются в канальцах почек. Поэтому их концентрация в моче может оказаться выше, чем концентрация исходного препарата. Повышенная концентрация ацетилированных производных в моче может привести к кристаллурии и выпадению осадка в мочевых путях, закупорке канальцев почек. Для ускорения выведения метаболитов сульфаниламидов с мочой и предотвращения нефролитиаза необходимо назначать ребенку обильное питье и щелочные препараты. Эти условия приема обязательно должны соблюдаться при использовании сульфадимезина, сульфазина, стрептоцида, норсульфазола, сульфацила. Названные препараты малоэффективны при инфекции мочевыводящих путей. При заболеваниях мочевого пузыря, почечных лоханок и других отделов мочевыводящих путей основное значение имеют сульфаниламиды, преимущественно выводящиеся почками в неизмененном виде. Особенно хорош для этой цели уросульфан.

 

Токсическое действие на организм: в результате применения сульфаниламидных препаратов короткой продолжительности действия возможны нефротоксичность; угнетение кроветворения; аллергические реакции; симптомы недостаточности фолиевой кислоты (лейкопения, нарушение функции пищеварительного канала, сперматогенеза); тератогенность (особенно при использовании препаратов с триметопримом).

Несмотря на выраженную избирательность  действия, сульфаниламидные препараты  дают многочисленные осложнения: аллергические  реакции, поражение паренхиматозных  органов (почек, печени), нервной системы, крови и кроветворных органов. Частое осложнение - кристаллурия как результат  кристаллизации сульфаниламидов и  их ацетилированных метаболитов  в почках, мочеточниках, мочевом  пузыре. Выпадая в осадок, они  образуют песок, камни, раздражающие почечную ткань, закупоривающие мочевые пути и приводящие к почечным коликам. Для профилактики назначают обильное питье, снижают кислотность мочи (для подщелачивания мочи назначают  цитраты или гидрокарбонат натрия). Очень эффективно использование  комбинаций, состоящих из 2-3 сульфаниламидов (вероятность кристаллурии снижается  в 2-3 раза).

 

Осложнения со стороны  крови проявляются цианозом, метгемоглобинемией, гемолитической анемией, лейкопенией, агранулоцитозом.

 

Цианоз развивается вследствие блокады карбоангидразы эритроцитов, это затрудняет отдачу углекислоты  и оксигенирование гемоглобина. Угнетение активности пероксидаз и  каталаз способствует накоплению в  эритроцитах перекисей и последующему окислению железа гемоглобина (метгемоглобин). Эритроциты, содержащие сульфагемоглобин, теряют осмотическую стойкость и  лизируются (гемолитическая анемия).

 

В костном мозге под  влиянием сульфаниламидов может  наблюдаться повреждение кровообразующих  клеток, что приводит к развитию агранулоцитоза, анемии апластического характера.

 

Образование клеточных элементов  крови происходит при обязательном участии фолиевой кислоты, которую  организм получает с пищей, либо в  качестве продукта жизнедеятельности  сапрофитной микробной флоры  кишечника: сульфаниламиды при длительном применении угнетают сапрофитные микроорганизмы кишечника, а если при этом имеет  место недостаточное поступление  фолиевой кислоты с пищей, то может  возникнуть апластическая анемия.

 

Возникновение лейкопении объясняется  блокадой цинксодержащих ферментов, которые  в большом количестве содержатся в лейкоцитах. Имеет значение и  непосредственное токсическое влияние  сульфаниламидов на лейкоциты, как  производных анилина.

 

Действие сульфаниламидов  на центральную нервную систему  проявляется в виде головокружений, головных болей, замедления реакций, депрессии. Возможны поражения периферической нервной системы в виде невритов, полиневритов (гиповитаминоз В1, нарушение  ацетилирования холина).

 

Сульфаниламиды, особенно бактрим, нельзя назначать беременным женщинам, так как эти препараты обладают тератогенным действием, создают опасность  для внутриутробного развития плода. Кормящие женщины не должны принимать  сульфаниламиды, так как они выводятся  с молоком. http://www.rlsnet.ru/books_book_id_4_page_148.htm

 

4. Фармакокинетика и фармакодинамика (метаболизм и биотрансформация в организме)

 

Фармакокинетика:

 Хорошо всасываются  в ЖКТ (кроме неабсорбируемых), особенно при приеме натощак  в измельченном виде. Хорошо распределяются  в организме, проникают через  ГЭБ (лучше всех сульфазин). Наибольшую  концентрацию в крови создают  препараты короткой и средней  продолжительности действия. Метаболизируются  в печени. Выводятся с мочой  и желчью. http://farmmedinfo.ru/sulfanilamidnye_preparaty_klassifikacij-4.html]

 

Длительность действия сульфаниламидов  зависит от возникновения лабильных  связей с альбумином. Связь с белком обратима. Степень связывания у различных  препаратов неодинакова. Соединяясь с  белками, сульфаниламиды могут вытеснять  из белкового комплекса другие лекарства  и эндогенные вещества, в частности  билирубин, что представляет большую  опасность для новорожденных  и детей первых месяцев жизни. В свою очередь, из комплексов с белками  сульфаниламиды могут быть вытеснены  салицилатами и другими жаропонижающими  и противовоспалительными средствами.

 

Из крови сульфаниламиды достаточно хорошо проникают в различные  ткани и жидкости организма. Наибольшей проникающей способностью обладает сульфапиридазин. Этот и другие препараты  длительного действия могут накапливаться  в больших количествах в тканях, плохо снабжаемых кровью, в очагах некроза, асцитической жидкости и т.д. Сульфадиметоксин в значительных количествах  накапливается в желчи. Все сульфаниламиды хорошо проникают через плаценту. Прием препаратов может вызвать  метгемоглобинемию и гипербилирубинемию, в первую очередь у новорожденных, поэтому не рекомендуют назначать  данные препараты, особенно длительного  действия, беременным незадолго до родов и новорожденным.

 

Фармакокинетика

При пероральном введении всасывание препарата происходит в  тонкой кишке, биодоступность составляет 70-90%.

 

Сульфаниламидные препараты (особенно длительной и Увеличенное  действия) хорошо проникают в легкие, аденоиды и миндалины, ткани и  жидкости среднего и внутреннего  уха, через плацентарный барьер и  в грудное молоко. Препараты короткого  и средней продолжительности  действия оказываются в слизистой  оболочке пищеварительного тракта, печени и почках.

 

При этом образуются метаболиты, в кислой среде кристаллизуются  и выпадают в осадок, повреждая  канальцы почек. Препараты длительного  и сверхдлительного действия подлежат биотрансформации в печени. Сульфаниламидные препараты короткого и средней  продолжительности действия выделяются почками, а препараты длительного  действия - печенью.

Сульфаниламиды метаболизируются (ацетилируются) в печени. При этом теряется их активность и нарастает  токсичность, у некоторых из них  резко снижается растворимость  в нейтральной и особенно в  кислой среде, что может способствовать выпадению их в осадок в мочевых  путях (кристаллурия). Степень и скорость ацетилирования различных сульфаниламидов  неодинаковы. Те препараты, которые  ацетилируются в незначительной степени, выводятся из организма  в активной форме, и это определяет их большую противомикробную активность в мочевых путях (этазол, уросульфан). Сульфаниламиды могут инактивироваться в организме путем образования  неактивных глюкуронидов. Этот путь инактивации  особенно характерен для сульфадиметоксина. Глюкурониды сульфаниламидов хорошо растворимы в воде и не выпадают в осадок.

 

Выделяются сульфаниламиды и их метаболиты почками, главным  образом, путем фильтрации. Обнаружена высокая способность хорошо растворимых  в липидах сульфаниламидов реабсорбироваться  в почечных канальцах после фильтрации клубочками, что вместе с их способностью связываться с белками плазмы определяет большую продолжительность  действия этих препаратов. Подщелачивание мочи увеличивает ионизацию и  уменьшает реабсорбцию сульфаниламидов. Ацетилированные соединения не реабсорбируются  почками.

 

 

5. Острая и хроническая токсичность

При назначении сульфаниламидов  надо учитывать, что они обладают способностью вызывать токсические  и аллергические реакции детского организма, которые могут приобретать  характер крайне тяжелых осложнений (вплоть до летального исхода).

 

Реакции эти можно разделить  на следующие группы:

общие токсические явления (слабость, разбитость, головная боль, головокружение, тошнота, рвота);

токсико-аллергические поражения  кожи (зудящие полиморфные сыпи, волдыри, дерматиты и пр.);

васкулиты с поражением почек, печени, сердца и других органов;

осложнения гематологические (лейкопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия);

кристаллурия с образованием камней почек.

 

Все эти побочные реакции  являются следствием токсичности сульфаниламидных препаратов, а также их способности  выступать в роли антигенов. Антигенные свойства сульфаниламидов резко  возрастают после присоединения  к ним белков и различных аминокислот  с образованием комплексов большой  молекулярной массы.

http://www.medchitalka.ru/lekarstvennaya_terapiya_v_pediatrii/farmakologicheskaya_i_farmacevticheskaya_harakteristika_lekarstvennyh_sredstv/5464.html

 

Острые отравления сульфаниламидами возможны после попадания токсических  доз препаратов внутрь или парентерально. Интоксикация проявляется тошнотой, рвотой, различными кожными высыпаниями. Могут быть расстройства зрения, инъекции поверхностных сосудов слизистой  оболочки глаз, боли при мочеиспускании, гематурия, лихорадка, желтуха, олигурия или анурия, психические расстройства. Исследование крови обнаруживает метгемоглобинемию, тромбоцитопению, снижение числа или  полное исчезновение лейкоцитов, уменьшение количества эритроцитов. В моче находят  эритроциты, белок, кристаллы вещества, вызвавшего отравление.

 

6. Выведение из организма

 

Основной способ экскреции  сульфаниламидов почками – фильтрация в клубочках. Скорость экскреции  отдельных препаратов и длительность их циркуляции в крови неодинаковы. Это связано с разной интенсивностью их реабсорбции в канальцах почек.

 

Сульфаниламидные препараты  общего действия в зависимости от длительности циркуляции их в организме  и продолжительности антимикробного действия делится на сульфаниламиды короткого действия, средней продолжительности  действия, длительного и сверхдлительного действия.

 

Сульфаниламиды короткого  действия быстро выводятся из организма, так как практически не подвергаются обратному всасыванию в дистальных отделах почечных канальцев.

Критерием скорости выведения  из организма является 50% — время  в часах, за которое концентрация фармакологического вещества в крови  снижается на 50%, то есть в 2 раза. Для  сульфаниламидов короткого действия этот показатель равен менее 10 ч, поэтому  их назначают через каждые 4 — 6 ч, то есть 4 — 6 раз в сутки.

К ним относятся: стрептоцид, норсульфазол, этазол, сульфадимезин, альбуцид, сульфизомидин, сульфизоксазил.