Токсичные вещества и их влияние на здоровье человека

Уровни доз не были рассчитаны для 2,3,7,8-тетра-  и  1,2,3,7,8-пентахлородибензонофурана  из-за недостатка оценки периода полураспада. Однако уровни крови этих родственных соединений обычно не  выходили из диапазона повсеместных уровней фонов и не вносились по существу к общему количеству TEQ. Корреляционные коэффициенты ряда Спирмана для высших хлоринат родственных соединений изменялись между 0,26 для гептадиоксина и 0,60 для 1,2,3,4,7,8,9-гептафурана.

Что касается -НСН, то наивысшим значением дозы обладал отдел теплового разложения (46,5 мг / л крови / год; 95% СI 33.1, 60.0),  за которым следовал отдел синтеза НСН (31,9 мг / л крови / год; 95% СI 15.5, 47.7). Для моющего отдела оценка была также высока  (31,6 мг / л крови / год; 95% СI 15.45, 47.7 ), но она  базировалась только на четырех измерениях. Оценки для других отделов распределялись от 0 для администрации и 17,7 мг / л крови / год. Коэффициент корреляции ряда Спирмана был 0,72 (  0,01). Рис.3 показывает оценку кривой «время / концентрация»  для членов одной группы.

Стандартизированнный анализ относительных показателейсмертности.

Табл.4 показывает SMR для различных причин смерти  для общей (тотальной) группы. Общая смертность была значительно повышена (SMR 1.15; 95% CI 1.05, 1.27). Общее количество 124 случаев смерти от рака выдавало значительно поднятый SMR (1.41; 95% CI 1.17; 1.68), произведенный увеличениями отдельных локализаций. Статистически значимые повышения наблюдались для рака прямой кишки (SMR 2.3; 95% CI 1.05, 4.37), рака легких (1.51; 95%CI 1.07; 2.08), других респираторных раковых образований, включая мезотелиомы (1.71; 95% CI 1.24,2.29), и все гематомные и лимфатические раковые опухоли (2.16; 95% CI 1.11, 3.77), особенно лимфосаркома (3.73; 95% CI 1.20; 8.71). SMR для некоторых других локализаций были незначительно увеличены; включали пищевод (2.36; 95% CI 0.76; 5.0), гортань (3.10; 95% CI 0.83, 7.94), и простату (1.47; 95% CI 0.67, 2.78). Оценки для отдельной локализации были ниже 1; однако, за исключением рака толстой кишки, они обычно не имели локализаций с общей смертностью от рака.  SMR для сердечно-сосудистых болезней был незначительно повышен (1.06; 95% CI 0.90; 1.24). Не было обнаружено увеличения для доброкачественных респираторных заболеваний и для  болезней пищеварения. SMR для неестественных случаев (несчастные случаи и самоубийства) был 1.79 (95% CI 1.35; 2.33). Имелось 24 заболевших и умерших от неизвестных причин  ( SMR =  2,59 ; 95% CI 1.66, 3.85).

Таблица 5 показывает результаты анализа SMR, использующего бъединенную концентрацию TCDD до конца исследования как параметр дозы. U-образное соотношение между дозой и смертностью было исследовано для всех случаев смерти. Испытание линейной тенденции не было значительным. SMR для всех случаев рака был 1,24 (95% CI 0.82, 1.79) для первой квартили (до 125,2 нг / кг жиров крови / год) и увеличивался с 1,34 во второй и третьей до 1,73 (95% CI 1.21, 2.40) в четвертой квартили (более чем 2503,0 нг / кг*год). Критерий линейной тенденции был значительным (0,013). Но тенденция не была обнаружена совместно для рака легкого или для всех гематомных и лимфатических раковых опухолей. В целом TEQ также показывает U-образное соотношение для общей смертности (табл.6). Для рака в целом SMR в первой квартили (до 360 мг / кг*год) был 1,07 (95% CI 0.69, 1.58). Значительное увеличение было обнаружено во второй квартиле ( 1,64; 95% CI 1.13, 2.29), которая распределялась до 1614,4 нг / кг*год.

Оценка для третьей квартили была 1,33 (95% CI 0.91, 1.89) и  увеличилась до 1,64 (95% CI 1.13, 2.29) в четвертой квартили (  5217,7 нг / кг*год). Линейный трендовый тест для всех раковых опухолей не был значительным (   0,48 ). Это было также верно для рака легкого и лимфатических раковых опухолей.

Обсуждение

Значительное 40% увеличение общей раковой смертности было обнаружено для полной группы, сравниваемой со всем населением Германии. Таким образом, смертность от рака увеличилась за 3  дополнительных года исследований  (1989-1992) с  1,24 до 1,41. Это повышение в общей раковой смертности не было ограничено к одной локализации. Значащие увеличения наблюдались для легких, всех респираторных раковых опухолей, прямой кишки, гематомных и лимфатических раковых образований, особенно лимфосаркомы,  которые относятся к лимфомам типа нон-Ходкина.  Саркомы не наблюдались, хотя ожидались 0,33.

Доступные уровни крови показали, что группа имела реальное подвергание TCDD. Средняя концентрация TCDD во время измерения была 101,3 нг / кг с максимальным уровнем 2252 нг / кг. Имелось также реальное воздействие родственных высших хлоридов со средним значением TEQ в 89,3 нг / кг ( без TCDD) и максимумом в 1131,9 нг / кг.

Оцененные уровни дозы, произведенные из этих измерений, допускали оценку максимальной концентрации для каждого рабочего в течение его  периода наблюдения. Среднее значение в 340,5 нг / кг наблюдалось для TCDD. Наивысшие концентрации были оценены для трех рабочих со значениями между 10000 и 13000 нг / кг. Среднее значение оцененных максимальных концентраций для общего количества I-TEQ была 473,5 нг / кг, с предельным значением I-TEQ в 13179 нг / кг.

За исключением -НСН, другие потенциальные  поражающие факторы, такие как курение  и подобные канцерогены в данном случае не рассматривались. Относительно курения  мы показали, что оценки уровня крови не были соотнесены со статусом курящего для подгруппы рабочих, для которых эти данные были доступны. Кроме того, вычисление общей смертности от рака без случаев рака легких для TCDD-подверженной группы выдавало даже более явную тенденцию (SMR для TCDD квартилей I-IV: 1.11, 1.23, 1.38 и 1.77, вычисленные из таблицы 5) в отличие от того, что можно было ожидать, если бы курящие имели сильное поражение от наблюдаемой связи 'доза-реакция'. Мы показали, что воздействие других канцерогенов случается, главным образом, в отделах с низким воздействием TCDD.

Важный вопрос в анализе 'доза-реакция' , влияют ли размеры воздействия  на всех членов группы с достаточной точностью. Для начала, спецификация производственных отделов хорошо соответствовала ожиданиям  химии технологических процессов и доступным данным относительно загрязнения продукции, зданий и отходов. Самые высокие показатели дозы TCDD были получены для 2,4,5-T и 2,4,5-TCP отделов, как и ожидалось. Измерения указывают на загрязнение 2,4,5-T кислотами в миллионных частях измерения за предшествующие годы; в то время как обнаружилось, что в отходах производства 2,4,5-T кислоты концентрация поднялась до 3360 мг / кг. Напротив, концентрация октахлордибензодиоксина ( 7200 мг / кг ) была сравнительно мала. Обратно, самые высокие значения дозы для высших хлоринантных связей были получены для отдела теплового разложения, где измерения плавления показали гекса- и октадиоксиновые концентрации , поднятые до 32*106 мг / кг, но только 500 мг / кг для TCDD. Для этого отдела высшие значения дозы для связанных высших хлоринатов были обнаружены.

Для некоторых отделов мы наблюдали позитивные, но незначительные значения доз. Мы знали о возможности надстройки модели, однако показатели были в целом хорошо согласованы с предварительными данными об уровнях воздействия, мы использовали их. Информации о действии на рабочих внутри отделов или о возможных случайных воздействиях не было. Эти факторы могли бы добавить некоторые изменения.  Другая критическая точка --  предположение о первом законе кинематического исключения. Достоверные данные указывают на связь с исследуемой величиной дозы. Имелись рабочие с коротким сроком занятости и сравнительно высокими уровнями PCDD / F.  С  чем  это  связано ,  не совсем ясно. SMR показал тенденцию общей раковой смертности с увеличением накопленных уровней TCDD. Этот результат подтверждается исследованиями в Нидерландах и с самыми последними данными в Германии.

Оценка дозы в Нидерландах  указывает на соответствующую дозу  в этом документе , хотя использовалась различная  методика оценки. Для общего значения TEQ тенденция не была такой явной , как для TCDD.

В заключение,  мы наблюдали повышенный риск смертности от рака в группе с высоким воздействием TCDD / F. Эффект зависимости от дозы был исследован для оцененных уровней TCDD на общую смертность от рака с анализом SMR , используя индекс накопления TCDD  и  высших связанных хлоринатов. Мы считаем , что использование этих данных для количественной оценки риска рака оправдано.

Часть III

Влияние препарата Оранж, применяемого во Вьетнаме, на возникновение саркомы тканей легких или к лимфомы типа нон-Ходкина

Предисловие

Препарат «Оранж» был наиболее распространенным гербицидом, используемым при ведении военных действий в Индокитае и на юге Вьетнама. Он является канцерогенным веществом 2,3,7,8-тетрахлордибензо-парадиоксин (TCDD), используемым в концентрациях 2 мг / кг. В процессе обсуждения была установлена связь о влиянии гербицида, содержащего препарат TCDD и используемого во Вьетнаме, на возникновение саркомы мягких тканей и лимфомы типа нон-Ходкина.

Анализировались истории болезни 150 больных саркомой мягких тканей и 150 пациентов с лимфомой типа нон-Ходкина в центре рака г. Хо-Ши-Мине во Вьетнаме, при этом учитывалось место жительства больных, время распыления препарата «Оранж», площадь распыления и биологический период полураспада TCDD. Индекс влияния TCDD на возникновение рака рассчитывался в медицинских центрах Нью-Йорка и Ханоя. Результаты исследований отражены в документе «Environ Health Perspect», 1998г.

Введение

Препарат «Оранж»

В течение войны в Индокитае 1961-1975 почти 10% территории юга Вьетнама подвергалось распылению phenoxy гербицидами, 34 % этой территории -- более одного раза. Около 72 млн. литров этих химикатов ВВС США использовали для уничтожения посевов риса и зерновых культур. Наиболее широко использовался химический препарат «Оранж», который составлял примерно 60% объема phenoxy гербицида, распыленного с самолетов. Порядка 6 млн. литров отравляющих веществ (гербицидов) распылялось локально маленькими дозами с вертолетов, грузовиков или ранцев.

Phenoxy гербициды –  производные phenoxyacetic кислоты. Препарат«Оранж» -- это 1:1 смесь n-бутиловых эфиров  2,4,5-Т и 2,4-D кислот. Обе 2.4-D и 2.4.5-Т структурно подобны неактивной уксусной кислоте, а их смесь дает значительно больший эффект.

2,4,5-Т, смешанный с TCDD, является одним из наиболее ядовитых искусственно созданных химикатов. TCDD получается при синтезе 2,4,5-Т. Степень загрязнения зависит от температуры и давления реакции. Хотя TCDD не синтезируют для производства в промышленных и коммерческих целях, но 2,4-D при его синтезе мог бы считаться источником получения TCDD при использовании аналогичного оборудования. Средняя концентрация TCDD в препарате «Оранж»  была 2 мг / кг. Большинство индивидуальных концентраций доз TCDD колебалась от 0,05 до 30 мг / кг. Таким образом, масса распыленного на юге Вьетнама TCDD составляет примерно 230 кг.

Токсичность и онкогенность.

TCDD является химически устойчивым, нерастворимым в воде веществом, растворяется в жирах и маслах, что не меняет его биологическую структуру. TCDD очень токсичен. Ядовитые эквиваленты в основном и определяют токсичность TCDD (для которого ядовитый эквивалент приблизительно 1,0 ). Пока недостаточно знаний о преобразовании, и факторов, вызывающих изменеия метаболизма диоксина в организме .

Гербицид феноксин поглощается в основном в пищеварительном тракте. Однако TCCD не полностью поглощается, а накапливается  в печени  и  жировых отложениях человека. Phenoxyacetic кислоты не фильтруются через почки  и отравляют организм. Влияние TCDD определяется при выделении метаболитов через желчь и мочу. Метаболизм -- процесс медленный. Биологический период полураспада TCDD составляет несколько лет и зависит от дозы поглащения. Изучение 2,4-D не дает достаточных доказательств его онкогенности. Международное  агенство по изучению рака (IARC) и Всемирная Организация Здравоохранения не считают эти исследования достаточными, чтобы признать онкогенность TCDD. Многие страны оценивали риск заболевания человека раком от TCDD, экстраполируя данными, полученными при исследовании животных. Онкогенность TCDD демонстрировалась на многих видах животных, поэтому TCDD рассматривается как одно из наиболее мощных канцерогенных веществ, вызывающих опухоли различных органов. Во многих странах TCDD внесен в список как основное химическое вещество, вызывающее рак.

Связь  phenoxy гербицидов с саркомами мягких тканей и лимфомами типа нон-Ходкина

Саркомы мягких тканей и лимфомы нон-Ходкина связывают с воздействием phenoxy гербицидов с 1970-х гг. после ряда докладов в Швеции. При изучении установлен значительный риск, связанный с профессиональным воздействием phenoxy гербицидов  (фермеры и производители)  для обоих видов рака. Эти обстоятельства вызвали необходимость дальнейших исследований  контроьных случаев. В  Новой Зеландии, Италии, США, Австралии  и  Швеции  риск сарком мягких тканей был незначительно больше для веществ, содержащих гербициды , различия были незначительны. Подобная связь наблюдалась в  исследованиях злокачественных лимфом. Связь также была исследована в отдельных больших профессиональных группах людей и на случайных рабочих. Суммарные результаты, с учетом изданной информации, показывают увеличение риска для лимомы нон-Ходкина ( стандартное отношение смертности { SMR } 2,6; степень вероятности 95% делит на интервалы { CI } – 1.3 , 4.7) и саркомы мягких тканей ( SMR –4.7  ; CI не мог быть рассчитан по имеющимся данным ). Общая сложность вычисления для оценки этих исследований -  ограниченная точность данных подвергания. В IARC использованные для изучения  случаи, изучение дозы воздействия основаны на делении уровней подвергания: неустановленные, низкий, средний  и высокий. Относительный риск увеличивался с уровнем подвергания в обех группах   болезней: значительно  для  сарком мягких тканей и незначительно для лимфомы нон-Хоткинса.

Объяснение  результатов исследований во  Вьетнаме

Во Вьетнаме одновременно  проводилось изучение в двух направлениях; целью было оценить связь между  подверганием гебрицидам , распыляемым в течение войны, и обнаружением саркомы мягких тканей и лимфомы нон-Хоткинса у постоянного населения.

Объекты.

Случаи диагностировались в Центре Рака  в городе Хо-Ши-Мине , где исследовалось население около 30 миллионов с 25-летнего  возраста и старше, проживающие на юге Въетнама. Исследование, начатое в 1993 году  , выявило 800 случаев. Полное изучение включает 150 случаев сарком мягких тканей,  150 случаев лимфом и два контроллера для каждого  случая ( всего 900 ). Установление ошибок во всех случаях базировлось на гистологических рецензиях независимых патологов Въетнама и Европы. Две больницы учитывали по каждому случаю пол, возраст ( около 5 лет) и место жительства ( Хо-Ши-Мин или иное). Приемлемость критерия исключает раковые образования ( кроме изучаемого рака) из тех, что в 1992 году  ( плановая стадия  исследования  ) и их заболевания связывались с воздействием фенольных гербицидов: рак печени, рак дыхательных органов, рак простаты, рак щитовтдной железы и эндокринные опухоли,  болезнь Хоткинса, лейкемия и меланома. Вторым контроллером были нераковые больные , посещающие Центр Рака всвязи с предположением возможности злокачественного развития,  но не подтвержденные патологическими результатами. Эти пациенты страдали от различных причин, включая доброкачественные опухоли и лимоаденомы. Две контрольных группы было набрано для большей достоверности. Возможно, что заражение населения различными типами рака может изменяться в зависимости от дальности. Это различие могло быть для нераковой контрольной группы , которая более приспособлена для диагностических целец, чем для лечения . В связи с этим исследуемые были разделены на две группы: постоянно проживающие в городе Хо-ШИ-Мин и находящиеся за пределами его.Второй причиной для набора контроля  из Центра Рака является необходимость сдачи 20 мл  кровии и 2 грамм жировой ткани. Последнее требование означало хирургическое или терапевтическое вмешательство.