Ақуыз құрылымының өзгеруіне байланысты пайда болатын моногенді аурулар

Қазақстан Республикасының  Денсаулық Сақтау Министрлігі

Оңтүстік Қазақстан  Мемлекеттік Фармацевтикалық  Академиясы

 

Биохимия, биология және микробиология кафедрасы

СӨЖ

Тақырыбы:Ақуыз құрылымының өзгеруіне байланысты пайда болатын моногенді аурулар.

 

   Орындаған:Ақбердиева А.

                        Тобы: 108 "А" ҚДС

                                      Қабылдаған:Жолдасов Қ.

 

 

 

Шымкент 2012Ж

Жоспар:

1. Кіріспе
2. Негізгі бөлім

1. Иондық арналар аурулары

2. Зат алмасудың тұқым қуалайтын аурулар
3. Қайталанатын үш нуклеотидтер экспансия аурулары
4. Куршман - Штейнер Боттеннің миотрониялық дистрофиясы.

ІІІ. Қорытынды

IV. Пайдаланылған әдебиеттер

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Кіріспе:

    Моногендік аурулар - тиесілі ақуыз молекуласының қызметінің бұзылуына не толық жойылуына алып келетін ген мутациясы салдарынан дамитын тұқым қуалайтын аурулардың үлкен бір тобы болып табылады.Моногендік аурулар аутосомды-доминатты,аутосомды-рецессивті және жыныспен тіркес тұқым қуалайды.

   Қазіргі деректер бойынша тұқым қуалайтын моногендік аурулар тұрғындардың 2,4 %- кездеседі,ал олардың орташа популяциялық жиілігі жаңа туылған нәрестелердің 10:1000 тең.Олардың арасында аутосомды -доинантты аурулар- 7:1000 немесе 60 % ,аутосомды- рецессивті аурулар 2,5 :1000- 30% құрайды.Адам популяцияларында рецессивтік мутациялар саны көп,яғни әрбір адам 3-4 летальдық мутациялар  эквивалентінің тасымалдаушысы болып табылады.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

   Иондық арналар аурулары. Соңғы 10 жылда натрий,калий,кальций және хлор иондарының арналарының ақуыз субъединицалары гендерінің мутациясына байланысты адамдардың бір топ аурулары сипатталған.Бұл ауруларды - иондық арналар аурулары (ИАА) деп атайды.Олардың көпшілігі бұлшықет және нейрон жасушаларының мембраналарының өткізгіштік және қозу тетіктерінің (механизм) бұзылуы салдарынан дамитын нерв жүйесінің аутосомды - доминатты аурулар болып табылады.

   Бұлшықет мембранасындағы иолндық арналардың қызметінің бұзылуы- әлсін- әлсін тырысу эжәне метони сияқты клиникалық симптомдардың байқалуына,ал нерв жасушаларындағы осы арналар патологиясы- тұқым қуалайтын эпилепсия (қояншық) және атаксиялардың дамуына алып келеді.

   Иондық арналардың бәрінің құрылысы ұқсас.Олар экстрациллюлярлық және интрациллюлярлық 6 трансмембраналық сегменттерден құрылған домендерден тұрады.Әрбір доменнің 4-ші сегментң менбрана потенциялының градиентіне сезімтал оң зарядталған біршама аминқышқылдардан құрылған.Доменнің екінші сындарлы  аймағы - 5 және 6 сегменттер арасында мембранаға батып орналасқан экстрацеллюлярлық имек болып табылады.

   Иондық арналардың қызметінің бұзылуы тұқым қуалайтын аурулардың дамуының себебі болуы мүмкін.Оны алғаш дәлелдеген 1990 жылы Фонтейн  болатын.Натрий арнасының қызметінің бұзылуы әлсін-әлсін болатын гиперкалиемиялық салдану(паралич) ,Эйленбергтің туа біткен митониясы ,ацетазол - тәуелді метония және туа біткен миастения т.б. ауруларға алып келеді.

   Ауру патогенезінің кезеңдері мынадай болуы мүмкін: жасуша сыртында калий концентрациясының көбеюі бұлшықет талшығының мембранасының деполяризаниялануы натрий арналарының ашылуы натрийдің жасуша ішіне ,калийдің жасуша сыртына шығарылуының ұзақ уақыт сақталуы бұлшықет мембранасының  деполяризациялануының ұзақ уақыт сақталуы бұлшықет мембранасының  электрлік қозғыш тоғының төмендеуі.

  Аурудың алғашқы белгілері 5-20 жаста байқала бастайды және анық байқалатын бұлшықет әлсіздігі мен аденомия ұстамаларының болуымен сипатталады.

   Коллагенопатиялар - дәнекер ұлпалардың маңызды құрылым дық  бөлімдері - коллагендердің  с интезделуін және ыдырауын  бұзатын мутацияларға  байланысты дамитын тұқым қуалайтын аурулардың үлкен бір тобы.Коллагендер- адам ағзасының ақуыздар массасының үштен бір бөлігін құрайды. Коллагендердің 40 % -ы теріде ,50 %-ы қаңқа құрылымдарында және 10 %-ы ішкі мүшелер стромасында кездеседі.

  Коллагендік ақуыздар 1000 аминқышқылдарынан құрылған ширатылған 3 полипетидтік а- тізбектерден тұрады.

  Аминқышқылдар құрамынан ерекшеленетін бірнеше а-тізбектер белгілі.Қазіргі кезде коолагендердің 19 типі анықталған.Олардың гендері 14 хромосомада орналасқан, 30-дан астам ақуыздарды қалыптастырады.Коллагендердің а-тізбегінің әрбір үшінші аминқышқылы - глицин.

   Коллагендік аурулар - транскрипция ,трансляция , процессинг , тасымалдау үдерістерін бақылайтын гендер және әртүрлі типті коллагендердің қалыптасуына қатынасатын гендер мутациясы негізінде дамуы мүмкін.

   Зат алмасудың тұқым қуалайтын аурулары-адамдардың ең жиі кездесетін және жақсы зерттелген моногендік аурулар тобы болып табылады. Көптеген аурулардың клиникалык көрінісі субстраттарды (заттарды) ыдыратуға және тасымалдауға қатынасатын не жасуша рецепторлары қызметтерін атқаратын ферменттердің қатализдеуші қызметтерінің жойылуына негізделеді. Бұл топ ауруларының патогенезі аралық заттардың жинақталуына не ақырғы өнімдерінің жетімсіздігіне (дефицит) алып келетін белгілі бір биохимиялық үдерістердің бұзылыстары болуы мүмкін.

    Заталмасудың тұқымқуалайтын ауруларының жіктелуі әлі күнге дейін толық қалыптаспаған  дегенмен оларды төмендегідей топтарға топтастырады:

   - аминқышқылдарының алмасуының тұқым қуалайтын аурулары аминоациодонатиялар (альбинизм, фенилкетонурия, терозинимия т.б.) .

  - көмірсулардың алмасуының тұқым қулайтын аурулары  глюкозуриялар (галактуземия, глюкогеноздар) .

  -липидтер алмасуының тұқым қуалайтын аурулары - липидоздар (жанұялық гиперхолис -теролемия, сфинголипидоздар, лейкотистрофиялар)

  -стероидтық гормондардың алмасуның тұқым қуалайтын аурулары(ареногенитальдық синдром).

  -эритрондардың алмасуның тұқым қуалайтын аурулары (гемолитикалық анимиялар- қаназдылық)

  -металлдардың алмасуның  тұқым қуалайтын аурулары (Вильсон - Коновалов ауруы)

  -лизосомалық аурулар (мукополисахаридоздар)

  -пероксисомалық аурулар (цельвегер синдромы  )

  -митохондриялық ауралар .

    Аминқышқылдарының  алмасуының бұзылуы нәтижесінде  дамитын көптеген тұқым қуалайтын аурулар белгілі.Ең жиі кездесетін және жақсы зерттелген аминоацидопатиялар - фениялаланин және тирозин аминқышқылдарының алмасуның бұзылуына байланысты.

   Фенилаланин - ағзада синтезделмейтін , тек ас құрамында ағзаға жеткізілетін , алмастыруға болмайтын аминқышқылы.Бауыр жасушаларында экспрессияланатын фенилгидрооксилаза көмегімен ол тирозинге айналады.Тирозиннің әрі қарай алмасулары бірнеше жолдармен жүзеге асады.Біріншісін - тирозингитроксилаза бақылайды.

   Гемоглобионопатиялар - глобин ақуыздарының полипептидтік тізбектерін кодтайтын гендердің мутациясы нәтижесінде дамитын тұқым қуалайтын аурулар тобы болып табылады.Гемоглобионопатиялардың әртүрлі нұсқаларында не гемоглобин формасы өзгереді,не глобиг тізбектерінің құрамының арақатынасы өзгереді.

   Альфа (а) және бетта (β) глобин  тізбектерінің  синтезделуінің  бұзылуларына қарай  аурулары нұсқаларын ажыратады. Бұл аурулар гемоглобинопатиялар тобының басым бөлігін құрайды және глобин тізбектері  гендерінде пайда болған  нүктелі мутациялар нәтижесінде туындайтын көпшілікті аллеллизм күйінде кездеседі.Қазіргі кезде мұнда мутациялардың 300-ге жуығы сипатталған. Талассимиялардан басқа гемоглобинопатиялардың кең таралған нұсқаларына орақ пішінді қаназдылық ауруын метгемоглобинемия  және  эритроцитоздарда  жатқызуға болады.

    Қайталанатын үш нуклеотидтер  экспансиясы  аурулары .

   Қайталанатын үш нуклеотидтер  экспансиясы  аурулары   гендердің реттеуші трансляцияланатын мағыналы бөлімдерінде қайталанатын жұптасқан (тандемді ) үш нуклеотидтер көшірмелерінің  көбеюімен сипатталатын динамикалық мутациялар салдарынан дамитын тұқымқуалаушылық ауруларының үлкен бір тобы болып саналады.

   Қалыпты жағдайда кейбір гендерде белгілі бір мөлшерде қайталанатын үш нуклеотидтердің болатындығы белгілі. Әрбір қалыпты гендерде осындай қайталанулар саны бірнеше жүзге дейін жетеді. Аурудың клиникалық симптомдары, қайталану саны нақтылы тендер үшін сындарлы межеден артқанда ғана байқалады.

Мұндай мутациялардың  пайда болуы-екі сатыдан тұрады. Алғашқы сатыда қайталанулар саны популяциялық деңгейден біршама көбейді, бірақ ол  аурудың дамуы  үшін  әлі  жеткіліксіз  болады.  Геннің  мұндай  күйін «премутация» деп атайды. Осындай «премутациясы» бар аллель тұрақсыз болып, кейбір жағдайларда ол толық мутацияның түзілуіне алып келеді, яғни қайталанулар саны аурудың дамуы үшін жеткілікті, сындарлы деңгейге дейін көбейеді.

  Бұл аурулардың жалпы клиникалық - генетикалық сипаттамалары төмендегідей:

1) антиципация, яғни бір шежіре деңгейінде әрбір ұрпақ сайын аурудың клиникалық көріністерінің зілділігінің (қаталдығының) ауырлауы (күшеюі). Антиципация феноменін әрбір жасуша циклында үш нуклеотидтер қайталануының өсуімен түсіндіруге болады.

2)  әртүрлі жанұяларда  және бір жанұяның түрліше  ауыруларында клиникалық көріністердің  зілділігі (қаталдығы) мен үш  нуклеотидтер қайталанулары саны  арасындағы корреляция;

3)  Шерман парадоксы -мутацияның ұрпақтарға берілуіне байланысты, әрбір ұрпак сайын зақымданған адамдар санының көбею мүмкіндігі. Бұл феноменнің қалыптасуы аурудың клиникалық симптомдарының дамуына жеткіліксіз «премутацияны» тасымалдаушы (дендері сау) ағзалардың болуы нәтижесінде жүзеге асады.

  Бұл ауруды 1961 ж. ағылшын  дәрігері Гентингтон сипаттап  жазған. Оның жиілігі - әртүрлі  популяцияларда 4-10:100000 дай болады. Тұқым  қуалау типі - акутосомды-доминантты. Бұл аурудың гені 4 хромосоманың 4р16.3 аймағында орналасқан, 67 экзоннан  тұрады және 348 кДа болатын акуыз  -«гентингтинді» кодтайды. Сау адамдар генінің бірінші экзонында 6 дан 32-ге дейін жұптаскан (тандемді) ЦАГ - қайталанулары болатыны белгілі. Егер осындай қайталанулар саны 36-80-ге дейін жетсе ауру симптомдары байқалады. Геннің кодтаушы бөліміндегі осындай мутация нәтижесінде полиглутамин АҚ қалдықтары тізбектері көптеп кездесетін,біршама ұзарған ақуыз синтезделінеді. Бұл ақуыз нерв жүйесінің басқа да ақуыздарымен байланысып нейрондардың өлуіне алып келеді.

   Аурудың негізгі симптомдары  хорея  бұлшықеттің жиырылуы гиперкинезия, деменция (жарыместік ) және психикалық бұзылыстар олардың басқа бұлшықеттің сіресуі (региттік ) қолдың қалтырауы ,атаксия т.б. белгілері байқалады.Ауру әртүрлі жас шамасында 10-20 жастан 40-50 жас аралығында  байқалады.

    Куршман-Штейнерт Баттеннің миотониялық дистрофиясы

(ОМІМ: 160500)

   Бұл ауруды 1901 ж. Г.И.Россолима алғаш сипаттап жазған. Ол адамдардың кең таралған тұқым қуалайтын ауруларына жатады. Әртүрлі популяцияларда оның жиілігі 1-8:40000 тең.Тұқым қуалау типі - аутосомды-доминантты .

   Аурудың себебі болып геннің  3¹ - трансляцяланбайтын аймағында ЦТГ -қайталанулар экспансиясы саналады.Бұл ген 19 хромосоманың 19 q 13.2- q13.3 локусында орналасқан және 15 экзоннан тұрады. Қалыпты жағдайларда ЦТГ қайталанулар санының көбеюі ауру симптомдарының қатал зілді түрде байқалуына алып келеді.Мысалы,егер қайталанулар 50-80 аралығында бұл ауру жеңіл түрде байқалады,100-500 дей болса ауру кештеу басталады,ал 500-2000 -ға дейінгі қайталануларда ауру  туыла сала байқалады.

   Геннің кодтайтын ақуызы метионин,  протинкиназа,  серин , трионин , протеинкиназалар тобына жатады және 624 аминқышқылдарынан тұрады.Бұл ақуыз жасуша жіктелуінде ДНҚ репликациясында маңызды роль атқарады деп есептелінеді.

   Аурудың негізгі симптомдары - миопатия,миотония жүрек - қантамыр, эндокринді бұзылыстар және катаракта.

  Сыңғыш Х-хромасома синдромы немесе Мартин-Белл синдромы (ОМІМ: 309550; 309548). Бұл ауру 1943 жылы сипатталған және ер адамдардың ақыл-есінің кем болуымен сипатталатын кең таралған ауру болып саналады.

Ер адамдар арасында оның жиілігі әртүрлі популяцияларда 16-25:100000 –ға тең.

   Аурудың негізгі себебі – ҒМR1 генінің бірінші экзонының трансляцияланбайтын аймағында ЦГГ кодонының қайталануының көбеюі болып табылады. Сау адамдарда қайталаулар саны 6 дан 200 аралығында болады .

   Аурудың клиникалық симптомдары:

  1. олигофрения (жарыместік IQ-35-50%-а тең)

  2.   дисморфия (прогнатизм, құлақ қалқанының үлкен және сұрақсыз болуы)

  3. макроорхидизм .

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Қорытынды:

    Генде мутацияның пайда болуы екі сатыдан тұрады.Бірінші кезеңде қайталаулар саны нақтылы популяция үшін сындарлы қайталану деңгейіне дейін көбейеді.Бұл күйді "премутация" деп атайды .Мартин Бель синдромы үшін премутацияда ЦГГ қайталануы 56 дан  аспауы қажет.Толық мутация 3 нуклеотидтер (ЦГГ) қайталануының 200- ден астам болуымен сипатталады.Ол келесі екінші кезеңде түзіледі.Пермутация тасымалдаушылары аурудың клиникалық симптомдары байқалатын , толық мутацияға ие.Сырқат балалардың дүниеге келу ықтималдылығының жоғары болуымен еерекшеленеді.Геннің премутациясының толық мутацияға айналуы тек әйелдер мейозында жүзеге асады.

     Аурудың клиникалық симптомдары:

1. олигофрения (жарыместік IQ -35 -50 % -ға тең).

2.дисморфия (прогнатизм,құлақ қалқанының үлкен және сұрақсыз болуы).

3.макроорхидизм

    Аурудың тұқым қуалау типі  Х - тіркескен доминатты типке сәйкес.