Автор работы: Пользователь скрыл имя, 28 Февраля 2013 в 22:22, реферат
Одним из ключевых вопросов генетики человека является вопрос о строении и функционировании материальных основ наследственности. Сведения по каждому из трех уровней организации наследственных структур (генному, хромосомному, геномному) накапливаются в последние годы с удивительной быстротой, и можно надеяться, что недалеко то время, когда будет составлена довольно цельная картина наследственности человека.
Введение. 1
Глава 1. Митотические хромосомы. 2
Глава 2. Мейотические хромосомы. 5
Глава 3. Цитогенетический метод. 13
Глава 4. Половой хроматин. 20
Глава 5. Мозаицизм. 23
Список использованной литературы.
В 1949 г. М. Барр и Ч. Бертрам, изучая нейроны кошки, обратили внимание на то, что в интерфазном ядре клетки содержится интенсивно окрашиваемое тельце, причем оно присутствует только в ядрах клеток самок и отсутствует у самцов. Оно было найдено у многих животных и всегда только у особей женского пола. Это тельце получило название полового хроматина, или тельца Барра. У ряда позвоночных и у человека оно появляется в раннем онтогенезе на стадии гаструлы, но раньше развития гонад (половых желез). На локализацию, форму и структуру полового хроматина не влияют половые гормоны, следовательно, он не является вторичным половым признаком. Между числом телец полового хроматина и числом X-хромосом в ядре имеется прямая связь. Половой хроматин в интерфазных ядрах обусловлен спирализацией одной из Х-хромосом, инактивация которой является механизмом, выравнивающим баланс генов половых хромосом в клетках самцов и самок (т. е. это один из механизмов дозовой компенсации генов).6
В 1961 г. несколько исследователей одновременно высказали предположения, что одна из Х-хромосом у нормальных женщин относительно не активна в генетическом отношении. В 1961 году английская исследовательница М. Лайон выдвинула гипотезу о механизмах инактивации одной из Х-хромосом клеток женского организма. Основные положения этой гипотезы следующие:
1. Одна из двух Х-хромосом клеток женщины неактивна.
2. Неактивная хромосома может быть отцовского или материнского организма.
3. Инактивация происходит в раннем эмбриогенезе и сохраняется во время дальнейшего размножения и развития клеточной линии. Этот процесс инактивации Х-хромосомы в ряду поколений обратим:
XX* ->- УХ -> XX* и т. д. (здесь звездочкой обозначена спирали-зованная Х-хромосома). Такой тип обратимых изменений генетического материала португальский генетик Серра предложил называть трепцией (от греч. treptos -- изменение).
Спирализованная Х-хромосома в клетке образует половой хроматин или тельце Барра. Если у женщин в ядре клетки несколько Х-хромосом, то в клетках несколько телец Барра, активной остается лишь одна Х-хромосома. Х-хромосома инактивируется не вся, часть короткого плеча остается генетически активной. Инактивация Х-хромосомы в определенной мере зависит от стадии клеточного цикла и физиологического состояния организма. По наличию лишнего или отсутствию тельца Барра можно диагносцировать некоторые виды наследственных заболеваний (например, синдром Клайнфельтера, синдром Шерешевского -- Тернера). Клетки, не содержащие половой хроматин (хроматин-отрицательные клетки), обнаруживаются у индивидуумов, имеющих набор хромосом 45, ХО (синдром Шерешевского -- Тернера);
46, XY (нормальные мужчины); 47, XYY (синдром Клайнфельтера с двумя Y-хромосомами). Обычно в клетках нормального мужского организма встречается некоторое количество псевдотелец Барра (конденсированных участков аутосом) и спирализованных Y-хромосом, поэтому при диагностике различных хромосомных заболеваний необходимо уметь отличать эти образования от типичного полового хроматина, образованного спирализованной лишней Х-хромосомой. Тельце Барра обнаруживается при хромосомном наборе 46, XX (нормальные женщины); 47, ХХУ и 48, ХХУУ (классический синдром Клайнфельтера). Два тельца Барра обнаруживаются у человека, имеющего три Х-хромосомы, (47, XXX); три Х-хромосомы и одну У (48, ХХХУ, синдром Клайнфельтера); 49, ХХХУУ (синдром Клайнфельтера). Три тельца Барра встречаются при кариотипе 48, ХХХХ и 49, ХХХХУ (тяжелый синдром Клайнфельтера).
В полиплоидных клетках число телец полового хроматина соответствует плоидности. По формуле Гарднера, число телец Барра (В)
равно В = Х -- , где Х -- число Х-хромосом, Р -- степень плоидности клетки. В неполиплоидных клетках число телец полового хроматина равно числу Х-хромосом минус единица (В = Х -- 1).
Структурные изменения хромосом
Хромосомы могут подвергаться различным структурным изменениям. Особенно важное значение имеют потеря отдельных фрагментов хромосом (деления) или перенос участка одной хромосомы на другую (транслокация). Транслокация обозначается латинской буквой /, в скобках рядом с ней пишут индекс группы или номер хромосомы-донора, обозначение переносимого участка. Эти же обозначения указываются для хромосомы-реципиента, например 46, XXt (Ср + + В4q --). В скобках буквами р и q указывают плечи хромосом, затрагиваемые транслокацией. Короткое плечо хромосомы обозначают буквой р, длинное -- буквой q, спутник -- буквой s, и т. д. Увеличение длины плеча обозначается знаком плюс, а уменьшение -- знаком минус (оба они ставятся после символа хромосомы).
Появление одной лишней хромосомы в кариотипе приводит к трисомии. Кратное увеличение числа всех хромосом носит название полиплоидии (могут быть триплоиды, тетраплоиды и т. д.). Потеря одной из пары гомологичных хромосом приводит к состоянию, которое называется моносомией. Изменения числа или строения хромосом называется хромосомными аберрациями.
Рассмотрим наиболее частые виды структурных нарушений хромосом -- делеции и транслокации. При делеции общее количество хромосом не изменено. Однако в какой-то хромосоме недостает генетического материала, что вызывает различные изменения фенотипа. Чаще всего встречается делеция 5-й и 18-й аутосом и Х-хромосомы. Делеции приводят к развитию различных наследственных заболеваний и синдромов.
В 1963 г. Ж. Лежен описал синдром «кошачьего крика». Крик таких детей напоминает «мяуканье кошки». У детей резкое недоразвитие гортани, круглое лунообразное лицо, микроцефалия, микрогнатия, монголоидный разрез глаз, низко расположенные деформированные ушные раковины, мышечная гипотония, слабо выраженные вторичные половые признаки. Эти дети умственно отсталые. В кариотипе детей отмечается делеция короткого плеча 5-й пары хромосом.
Деления длинного и короткого плеча 18-й хромосомы сопровождается различными нарушениями строения лица, скелета, внутренних органов. У детей отмечается умственная отсталость, гипотрофия, гипотония, микроцефалия, недоразвитие лица, низкий грубый голос, недоразвитие наружных половых органов, среднего уха, атрезия наружного слухового прохода и другие аномалии.
При делеции короткого плеча 18-й хромосомы у больных также отмечаются различные дефекты со стороны скелета, внутренних органов и умственная отсталость.
Делеция короткого плеча Х-хромосомы может трактоваться как частичная моносомия по Х-хромосоме. Описана у женщин, у которых наблюдается задержка роста, недоразвитие яичников без тяжелых соматических аномалий. Хотя половой хроматин у них выявляется, однако его размеры значительно меньше, чем в норме.
При хронических миелолейкозах отмечается укорочение короткого плеча 21-й хромосомы (так называемая филадельфийская хромосома). Однако эта хромосома обнаруживается только в клетках крови и пунктате костного мозга. Другие же клетки имеют нормальный кариотип.
В результате двух концевых нехваток с последующим соединением разорванных концов образуются кольцевые хромосомы. Поэтому данное нарушение структуры хромосом фактически является частным случаем делеции. Клиническая картина больных -- носителей кольцевых хромосом -- напоминает таковую при делеции соответствующей хромосомы. Так, при кольцевой хромосоме группы В (5-я пара) развивается клиническая картина синдрома «кошачьего крика», а при кольцевой Х-хромосоме клиническая картина близка синдрому Шерешевского -- Тернера.
Транслокации -- это структурные перестройки, при которых происходит обмен генетического материала между хромосомами. Возможны различные виды транслокаций: реципрокные, при которых происходит взаимный обмен фрагментами; нереципрокные, когда генетический материал одной хромосомы переносится на другую, и наконец центрические соединения. Наиболее часто встречаются именно последние транслокации между акроцентрическими хромосомами. При этом утрачивается только небольшой фрагмент коротких плечей акроцентрических хромосом. Большую часть таких перестроек можно считать сбалансированной, так как они не вызывают серьезных отклонений в фенотипе носителя транслокации. Однако потомство таких носителей имеет клинически выраженные дефекты, характерные для аномального набора хромосом.
Известно, что болезнь Дауна может наблюдаться как при трисомии по 21-й аутосоме, так и при транслокации фрагмента этой хромосомы на другие. У таких больных хромосом 46, но одна из хромосом фактически двойная, так как к ней еще прикреплен фрагмент 21-й хромосомы и в результате такая перестройка оказывается не сбалансированной. У родителей этих больных кариотип включал 45 хромосом, но одна из хромосом была фактически двойной (с транслокацией). При оплодотворении яйцеклетки, содержащей эту хромосому, нормальным спермием в зиготе фактически будут три 21-х хромосомы, что фенотипически проявляется болезнью Дауна.
21-я хромосома чаще всего транслоцируется на 15-ю или на другие хромосомы группы Д (13-ю, 14-ю) у женщин, или на 22-ю у мужчин. В таком случае у молодых здоровых родителей может родиться ребенок с болезнью Дауна в отличие от трисомии 21-й хромосомы, которая чаще бывает у детей, рожденных пожилыми матерями. Определить наличие транслокации у индивидуума до рождения ребенка с болезнью Дауна без исследования кариотипа фактически невозможно, так как фенотип этих носителей мало чем отличается от фенотипов лиц с нормальными генотипами. Поэтому во всех этих случаях исследование кариотипа имеет особенно важное значение.
Механизм развития болезни Дауна при транслокации у одного из родителей можно представить следующим образом. При транслокации кариотип индивидуума состоит из 45 хромосом, так как одна хромосома увеличена в размере. Транслокация касается всех клеток, в том числе и оогоний и сперматогоний. При образовании половых клеток (гамет) в одну гамету попадает 23 хромосомы, а в другую 22. Но транслоцированная хромосома может оказаться как в гамете с 22 хромосомами, так и в гамете с 23 хромосомами. Таким образом, теоретически возможны 4 варианта гамет: 23 нормальные хромосомы, 23 с транслокацией, 22 нормальные хромосомы и 22 с транслокацией. Если транслокацию обозначить апострофом, то получится следующий ряд гамет: 23 231 22 221.
Если эти гаметы будут оплодотворены нормальной гаметой противоположного пола, то получим следующие комбинации: 1) 23 + 23 = = 46 хромосом (нормальный кариотип); 2) 231 + 23 = 461 хромосом, но фактически 47 хромосом (в данном случае разовьется болезнь Дауна); 3) 22 + 23 = 45 хромосом (такая зигота не жизнеспособна и погибает); 4) 221 +23 = 451 хромосом (в этом случае рождается индивидуум с транслокацией, как и один из его родителей).
Шансы родить ребенка с болезнью Дауна (при транслокации у одного из родителей) составляют 33%. Это очень большой риск и в таком случае дальнейшее деторождение не желательно, тем более что есть риск получить транслокацию и у внуков. Если рождается ребенок с болезнью Дауна, вызванной трисомией по 21-й хромосоме, у родителей с нормальным кариотипом, то шансы родить повторно такого же ребенка очень незначительны. Однако не во всех случаях при рождении ребенка с болезнью Дауна вследствие транслокации 21-й хромосомы транслокация имеется в соматических клетках матери. Примерно у половины матерей кариотип бывает нормальный, а транслокация произошла во время мейоза, предшествующего образованию яйцеклетки, из которой развился организм больного ребенка.
Это состояние, когда в организме перемешаны клетки с нормальным и аномальным кариотипами, скажем, 46/47 или 46/45. Возникает оно вследствие нерасхождения хромосом на начальных этапах эмбрионального развития. Мозаицизм дает стертые, слабо выраженные симптомы заболевания по сравнению с больными, у которых изменен кариотип во всех клетках. Больной с мозаичным вариантом болезни Дауна может иметь только некоторые физические признаки этого заболевания. Развитие интеллекта не нарушено. При мозиацизме 45ХО/46ХХ синдром Шерешевского -- Тернера выражен более мягко. У таких больных возможно развитие тканей яичников и овуляция. При кариотипе 46ХУ/47ХХУ более мягко выражен синдром Клайнфельтера. Среди больных женщины- и мужчины-мозаики с указанными кариотипами встречаются чаще, чем «чистые» случаи синдрома Шерешевского -- Тернера или синдрома Клайнфельтера. С возрастом клон аномальных клеток постепенно элиминируется, и поэтому трудно установить мозаицизм в пожилом возрасте, хотя в эмбриональном и раннем постэмбриональном периоде он был выражен достаточно и мог привести к развитию фенотипических признаков заболевания. Чем меньше в организме аномальных клеток, тем слабее выражены признаки заболевания. Этим можно объяснить стертые и рудиментарные формы данных заболеваний.7
При заболеваниях крови может происходить кратное (полиплоидия) или некратное (анэуплоидия) увеличение количества хромосом. Однако оно наблюдается только в клетках крови, а в других же соматических клетках кариотип нормальный.
Список использованной литературы.
1 Генетика человека с основами медицинской генетики. Бердышев Г.Д., Криворучко И.Ф. с.5-21
2 Генетика человека: история хромосомы человека, формальная генетика. Фогель Ф. Мотульски А. с.11-19
3 Генетика человека: история хромосомы человека, формальная генетика. Фогель Ф. Мотульски А. с.23-31
4 Генетика человека. Бочков Н.П. с. 44
5 Генетика человека. Маккьюсик. В. с.10, 13-22
6 Основы генетики человека. Штерн, Курт. с.41-60
7 Генетика человека. Бочков Н.П. с.90