Молекулярно генетические механизмыф старения

Процесс старения – это фундаментальное  свойство не только биологических, а  всех реально существующих систем.

Десятки тысяч статей и книг посвящено  проблеме старения. Над разгадкой  этой проблемы трудились алхимики, астрологи, мыслители прошлого и  современные исследователи, и, несмотря на это, проблема далека от своего разрешения. А разрешима ли она вообще? И. И. Мечников писал: «Наше сильное желание жить находится в противоречии с немощами старости и краткости жизни. Это наибольшая дисгармония человеческой природы».

Взгляд на суть проблемы заключен в основных понятиях. Понятия старения, которые даны в классических работах  Медавара (1952), Комфорта (1962), Стреллера (1962), Смита (1962) сводятся к тому, что  это «совокупность изменений, возникающих  в процессе онтогенеза и приводящих к снижению адаптивных возможностей организма и увеличению вероятности наступления смерти». Все эти понятия отражают только некоторые аспекты проявления старения, не указывая на возможные причины и пусковые механизмы старения.

Практически все исследования процессов старения могут быть сведены к нескольким направлениям. Наибольшая часть экспериментальных работ (около 80%) посвящена описанию (на различных уровнях от молекулярного до популяционного) адаптивных изменений разнообразных систем в процессе старения (анализ следствий). Остальная часть работ посвящена описанию структурно-функциональных изменений тех или иных метаболических систем клетки¹.

Цель моей работы рассмотреть подходы разных ученых к проблеме молекулярно-генетических механизмов старения.

1. Обзор молекулярно-генетических  теорий старения

 

В настоящее время не прекращена дискуссия о приемлемости двух концепций старения: смерть от старости как результат: 1) накопления случайных поломок или 2) включения программы самоубийства. Эта дискуссия была начата еще А. Вейсманом².

Обзор, сделанный в 2003 году Халявкиным и Яшиным, позволил сделать авторам вывод о том, что даже свободно-радикальная и теломеро-теломеразная гипотезы не вполне пригодны для объяснения первопричины старения. Вильямс суммировал аргументы против идеи программированной смерти:

1. В природе практически все животные умирают в относительно молодом возрасте от случайных причин. Другими словами − если существует механизм программированной смерти, то он не может определять продолжительность жизни (ПЖ) у подавляющего числа особей популяции.
2. Поиски механизма программированной смерти успехом не увенчались.
3. Трудно представить то, как такой признак (программа смерти) мог бы возникнуть в процессе естественного отбора³.

На современном этапе  большинством геронтологов идеи Вейсмана о том, что старение и смерть возникли в процессе адаптации, так называемая теория программированной смерти не воспринимается.

В.П. Скулачевым (1999, 2001), ссылаясь на названную теорию предложил концепцию феноптоза. Запрограммированная смерть организма, или феноптоз, − это самоликвидация индивидуума в интересах популяции, а также ее последний рубеж защиты от эпидемий и монстров с нарушенной генетической программой. Смерть от старости, в свете этих идей рассматривается как одно из многих проявлений феноптоза, вызываемое включением программы самоликвидации у особей, оказавшихся бесполезными или вредными для популяции⁴.

Что же касается конкретных механизмов старения, то анализ литературы позволяет сделать вывод, что большинство авторов, например Джонсон (1999), уверены, что феномен старения можно свести к небольшому числу клеточных и организменных процессов, таких как апоптоз, накопление повреждений молекулами мтДНК, укорочение теломер при митозе, дефектов клеточного цикла.

По В.П. Скулачеву, основную роль в процессе старения − апоптоз. Его аргументы кажутся убедительными, однако, они не произвели на других исследователей должного впечатления. Возражения вызывают представления о соотношении и взаимозависимости феноптоза, органоптоза и апоптоза и конкретно −  «цепь событий: митоптоз − апоптоз − органоптоз – феноптоз.

Ванюшин (2001), Калуев (2003) убеждены, что связи между этими процессами гораздо сложнее и менее предсказуемы.

Создается впечатление, что упоминаемые В.П. Скулачевым факты носят единичный характер, зачастую они довольно спорны и могут по-разному трактоваться в зависимости от убеждений исследователя (Калуев, 2003).

В.Н. Анисимов наиболее яркими теориями считает выдвинутую в 1956г. Д. Харманом свободнорадикальную теорию, теорию клеточного (репликативного) старения (Л. Хейфлик) и теломерную теорию (А. М. Оловников), элевационную теорию старения (В. М. Дильман)⁵.

В. М. Дильман (1987) полагал, что в  соответствии с четырьмя моделями возникновения болезней (экологической, генетической, аккумуляционной и онтогенетической) все существующие теории старения могут быть классифицированы на: клеточные вероятностные, клеточные регулярные, клеточные программные, системные запрограммированные теории (таблица 1).

Среди генетических теорий одной из самых распространенных является теломерная теория. Основоположник ее − Алексей Оловников, а в 2009 году за исследования, связанные с этой теорией, Кэрол Грейдер, Элизабет Блэкберн и Джек Шостак получили Нобелевскую премию в области медицины. Суть теории заключается в том, что при каждом клеточном делении специфические последовательности на концевых участках хромосом − т.н. теломеры − укорачиваются на определенную величину с помощью фермента теломеразы. Таким образом, число нормальных делений соматических клеток ограничена длиной теломер.

Таблица 1

Теории старения (Дилман, 1987)

Также значительного внимания заслуживают теория накопления мутаций, разработанная Питером Медаваром, и теория антагонистической плейотропии, разработанная Джорджем Вильямсом. Эти теории освещают различные аспекты одного вопроса, поэтому часто дается суммарное формулировки обеих теорий. Оно гласит: «В течение жизни увеличивается количество вредных мутаций в геноме; в ювенильном и половозрелом периоде вследствие активности определенной части плейотропных генов работают механизмы защиты от мутаций, а в старости включается другая часть плейотропных генов, и механизмы защиты от мутаций дезактивируются». Рост количества мутаций с возрастом имеет экспоненциальный характер, причем на него влияет фактор сдерживания мутагенеза организмом в ювенильном и репродуктивном периоде, что позволяет защитить потомство от мутаций.

Следующей распространенной теорией является транспозонная теория. Автором ее является Кирквуд. Она заключается в том, что с увеличением количества делений клеток увеличивается количество транспозонных участков в геноме, которые образуются за счет ДНК, которая «молчит» (silenced DNA). Это приводит к нарушениям во время будущих делений.  
 Следующей теорией является чрезвычайно известная свободнорадикальная теория. Разработчик − Дэнхем Хармен. Суть ее в том, что вследствие влияния внешних (физических, химических) и внутренних (биохимических) факторов увеличивается количество свободных радикалов, которые являются чрезвычайно реакционноспособные, и атакуют различные компоненты клеток, прежде всего − ДНК, биомембраны и митохондрии. Наиболее значимыми свободными радикалами являются активные формы кислорода (АФК) − О₂^-, О₂^2-, Н₂О₂. Вообще, существует большое количество неорганических и органических свободных радикалов. Системой защиты от свободнорадикальной атаки являются антиоксиданты.

Мембранная теория старения. Автор − Имре Зс.-Наги. Суть: продукты деградации биомембран, имеющих общее название липофусцин, накапливаются в пузырьках внутри клеток нервной системы, легких и сердца, что ухудшает функциональное состояние этих клеток.

С преждевременным накоплением липофусцина связана болезнь Альцгеймера.  
 В 50-х гг ХХ в. ученый Леонард Хейфлик обнаружил, что клетки делятся в среднем около 50 раз за все свое существование. Эта цифра получила название лимит Хейфлика. Хейфлик постулировал, что чем быстрее клетки делятся, тем быстрее наступает старение. А скорость деления в свою очередь зависит от пищевого рациона и физической активности животного.  
 Согласно гликозилатной теории старения, с возрастом происходит увеличение уровня О₂-зависимого присоединения моносахаридов к белковым остаткам − реакций гликозилирования, что приводит к инактивации определенного количества белков.

Имуносупресорная теория старения объясняет уменьшение резистентности организма к болезням с возрастом. Причина заключается в возрастной инволюции тимуса (деградации его ткани), что приводит к ослаблению иммунитета, и, как следствие, рост числа заболеваний.

В. Н. Крутько изучал общие  причины и механизмы старения. В своей работе, написанной в соавторстве с А.А. Подколзиным, В.И.Донцовым  «Общие причины, механизмы и типы старения», он  выделяют 4 общих типа старения:

• недостаточность проточности системы;
• недостаточность действия отбора для сохранения только нужных структур в пределах данной системы;
• недостаточность самокопирования элементов системы;
• ухудшение функции регуляторных систем⁶.

Авторами указывается, что названные основные типы старения могут проявляться множеством более конкретных механизмов старения. И это может происходить в одном организме, и  в организмах разных видов.

Т. Кирквудом развита эволюционная теория старения. В своих трудах он показывает роль так называемой расходуемой сомы. Свою теорию он разрабатывает, базируясь на трудах А. Вейсманна, П. Медовара, Г. Уильямса, в которых говорится о значении накопления неблагоприятных мутаций естественного отбора в эволюции продолжительности жизни.

 Автор выделяет ряд предсказаний в отношении роли геномных факторов, которые могут быть вовлечены в процесс старения.

1. Маловероятно существование специфических генов старения.
2. Гены, имеющие особую важность для старения и долголетия, вероятнее всего регулируют поддержание и расходуемость сомы.
3. Могут существовать другие генетически определяемые факторы перераспределения баланса ресурсов (trade-offs) между преимуществами молодого организма и его жизнеспособностью в старческом возрасте.
4. Может существовать множество мутаций с отдаленным эффектом, которые вносят свой вклад в старческий фенотип.

Очевидно, что множество генов  определяет старческий фенотип, и большие  усилия будут необходимы для выяснения  как их общего количества и их категорий, так и того вклада, который действительно является важным для старения. Эволюционная генетика старения еще не получила того признания, какого она того заслуживает, однако ее значение будет возрастать⁷.

 

 

 

 

 

2. Причина противоречивости известных теорий старения

 

А.Г. Бойко видит причину противоречивости известных теорий старения в следующем. Обсуждая ту или иную теорию старения, авторы, как правило, упускают из вида существование нестареющих видов многоклеточных организмов, которые фактически не подвержены старению и обладают потенциальным бессмертием, чему не препятствуют ни генерация реактивных форм кислорода (РФК), ни укорочение теломер, апоптоз и другие процессы, которыми обычно объясняют старение. Более того, эти виды имеют длительную эволюционную историю, и их эволюционные предшественники в большинстве случаев были также потенциально бессмертны. Игнорирование этих фундаментальных фактов геронтологии, видимо, имеет очень простую причину − исследователи не могут их объяснить.

Автор сожалеет о том, что пока несуществует единой классификации относительно процесса старения, а потенциальное бессмертие доказано только для гидры (Hydra). Но, Финч классифицирует живые существа на: быстро стареющих, постепенно стареющих, и имеющих пренебрежимое старение. «Пренебрежимое старение» − это темп старения, который трудно статистически отличить от нуля в масштабах данной выборки, а также и «нестарение», − нулевую корреляцию между возрастом и риском смерти.

Финчем предложены минимальные критерии для отнесения конкретного вида в эту категорию: 1) отсутствие увеличения темпа смертности с возрастом после полового созревания, 2) заболеваемости, 3) снижения темпа размножения и 4) ряд физиологических показателей, т.е., эти существа должны стареть так медленно, что зафиксировать какие либо возрастные изменения было бы практически невозможно.

 

 Для объяснения причин и механизмов старения на сегодня предложено несколько сотен теорий старения.

В их основе лежит один из двух основных принципов: 1) старение является результатом неотвратимого повреждающего воздействия факторов внешней среды и оползней, возникающих в ходе жизнедеятельности организма, 2) старения является генетически запрограммированным процессом.

Обзор важнейших современных теорий старения показывает, что несмотря на ценность многих частных механизмов старения, отражаемых ими в том или ином уровне организации живой материи, до сих пор так и не создано полноценной действенной теории старения.

Но вместе с тем, будущая теория старения, пожалуй, впитает в себя после соответствующей критической переработки и обогащения новыми открытиями многое из того, что есть в современных теориях старения.

При создании будущей теории старения важно учесть, что все установленные возрастные изменения на разных уровнях организации − это части единого процесса возрастного развития организма, а потому эта теория должна будет учесть все без исключения уровни организации живой системы, все богатство возрастного развития целостного организма высших животных и человека.