Молекулярно-генетические механизмы старения

Процесс старения – это фундаментальное  свойство не только биологических, а  всех реально существующих систем.

Десятки тысяч статей и книг посвящено проблеме старения. Над разгадкой этой проблемы трудились  алхимики, астрологи, мыслители прошлого и современные исследователи, и, несмотря на это, проблема далека от своего разрешения. А разрешима ли она вообще? И. И. Мечников писал: «Наше сильное желание жить находится в противоречии с немощами старости и краткости жизни. Это наибольшая дисгармония человеческой природы».

Взгляд на суть проблемы заключен в основных понятиях. Понятия  старения, которые даны в классических работах Медавара (1952), Комфорта (1962), Стреллера (1962), Смита (1962) сводятся к  тому, что это «совокупность изменений, возникающих в процессе онтогенеза и приводящих к снижению адаптивных возможностей организма и увеличению вероятности наступления смерти». Все эти понятия отражают только некоторые аспекты проявления старения, не указывая на возможные причины и пусковые механизмы старения.

Практически все исследования процессов старения могут быть сведены к нескольким направлениям. Наибольшая часть экспериментальных работ (около 80%) посвящена описанию (на различных уровнях от молекулярного до популяционного) адаптивных изменений разнообразных систем в процессе старения (анализ следствий). Остальная часть работ посвящена описанию структурно-функциональных изменений тех или иных метаболических систем клетки¹.

1. Обзор молекулярно-генетических  теорий старения

В настоящее время не прекращена дискуссия о приемлемости двух концепций старения: смерть от старости как результат: 1) накопления случайных поломок или 2) включения программы самоубийства. Эта дискуссия была начата еще А. Вейсманом².

Обзор, сделанный в 2003 году Халявкиным и Яшиным, позволил сделать авторам вывод о том, что даже свободно-радикальная и теломеро-теломеразная гипотезы не вполне пригодны для объяснения первопричины старения. Вильямс суммировал аргументы против идеи программированной смерти:

1. В природе практически все животные умирают в относительно молодом возрасте от случайных причин. Другими словами − если существует механизм программированной смерти, то он не может определять продолжительность жизни (ПЖ) у подавляющего числа особей популяции.
2. Поиски механизма программированной смерти успехом не увенчались.
3. Трудно представить то, как такой признак (программа смерти) мог бы возникнуть в процессе естественного отбора³.

На современном этапе  большинством геронтологов идеи Вейсмана о том, что старение и смерть возникли в процессе адаптации, так называемая теория программированной смерти не воспринимается.

В.П. Скулачевым (1999, 2001), ссылаясь на названную теорию предложил концепцию феноптоза. Запрограммированная смерть организма, или феноптоз, − это самоликвидация индивидуума в интересах популяции, а также ее последний рубеж защиты от эпидемий и монстров с нарушенной генетической программой. Смерть от старости, в свете этих идей рассматривается как одно из многих проявлений феноптоза, вызываемое включением программы самоликвидации у особей, оказавшихся бесполезными или вредными для популяции⁴.

Что же касается конкретных механизмов старения, то анализ литературы позволяет  сделать вывод, что большинство  авторов, например Джонсон (1999), уверены, что феномен старения можно свести к небольшому числу клеточных и организменных процессов, таких как апоптоз, накопление повреждений молекулами м тДНК, укорочение теломер при митозе, дефектов клеточного цикла.

По В.П. Скулачеву, основную роль в процессе старения − апоптоз. Его аргументы кажутся убедительными, однако, они не произвели на других исследователей должного впечатления. Возражения вызывают представления о соотношении и взаимозависимости феноптоза, органоптоза и апоптоза и конкретно −  «цепь событий: митоптоз − апоптоз − органоптоз – феноптоз.

Ванюшин (2001), Калуев (2003) убеждены, что связи между этими процессами гораздо сложнее и менее предсказуемы.

Создается впечатление, что упоминаемые  В.П. Скулачевым факты носят единичный  характер, зачастую они довольно спорны и могут по-разному трактоваться в зависимости от убеждений исследователя (Калуев, 2003).

В.Н. Анисимов наиболее яркими теориями считает выдвинутую в 1956г. Д. Харманом свободнорадикальную теорию, теорию клеточного (репликативного) старения (Л. Хейфлик) и теломерную теорию (А. М. Оловников), элевационную теорию старения (В. М. Дильман)⁵.

В. М. Дильман (1987) полагал, что в  соответствии с четырьмя моделями возникновения  болезней (экологической, генетической, аккумуляционной и онтогенетической) все существующие теории старения могут быть классифицированы на: клеточные вероятностные, клеточные регулярные, клеточные программные, системные запрограммированные теории (таблица 1).

Среди генетических теорий одной из самых распространенных является теломерная теория. Основоположник ее − Алексей Оловников, а в 2009 году за исследования, связанные с этой теорией, Кэрол Грейдер, Элизабет Блэкберн и Джек Шостак получили Нобелевскую премию в области медицины. Суть теории заключается в том, что при каждом клеточном делении специфические последовательности на концевых участках хромосом − т.н. теломеры − укорачиваются на определенную величину с помощью фермента теломеразы. Таким образом, число нормальных делений соматических клеток ограничена длиной теломер.

 

Теории старения (Дилман, 1987)

Также значительного внимания заслуживают теория накопления мутаций, разработанная Питером Медаваром, и теория антагонистической плейотропии, разработанная Джорджем Вильямсом. Эти теории освещают различные аспекты одного вопроса, поэтому часто дается суммарное формулировки обеих теорий. Оно гласит: «В течение жизни увеличивается количество вредных мутаций в геноме; в ювенильном и половозрелом периоде вследствие активности определенной части плейотропных генов работают механизмы защиты от мутаций, а в старости включается другая часть плейотропных генов, и механизмы защиты от мутаций дезактивируются». Рост количества мутаций с возрастом имеет экспоненциальный характер, причем на него влияет фактор сдерживания мутагенеза организмом в ювенильном и репродуктивном периоде, что позволяет защитить потомство от мутаций.

Следующей распространенной теорией является транспозонная теория. Автором ее является Кирквуд. Она заключается в том, что с увеличением количества делений клеток увеличивается количество транспозонных участков в геноме, которые образуются за счет ДНК, которая «молчит» (silenced DNA). Это приводит к нарушениям во время будущих делений.  
 Следующей теорией является чрезвычайно известная свободнорадикальная теория. Разработчик − Дэнхем Хармен. Суть ее в том, что вследствие влияния внешних (физических, химических) и внутренних (биохимических) факторов увеличивается количество свободных радикалов, которые являются чрезвычайно реакционноспособные, и атакуют различные компоненты клеток, прежде всего − ДНК, биомембраны и митохондрии. Наиболее значимыми свободными радикалами являются активные формы кислорода (АФК) − О₂^-, О₂^2-, Н₂О₂. Вообще, существует большое количество неорганических и органических свободных радикалов. Системой защиты от свободнорадикальной атаки являются антиоксиданты.

Мембранная теория старения. Автор − Имре Зс.-Наги. Суть: продукты деградации биомембран, имеющих общее название липофусцин, накапливаются в пузырьках внутри клеток нервной системы, легких и сердца, что ухудшает функциональное состояние этих клеток.

С преждевременным накоплением липофусцина связана болезнь Альцгеймера.  
 В 50-х гг ХХ в. ученый Леонард Хейфлик обнаружил, что клетки делятся в среднем около 50 раз за все свое существование. Эта цифра получила название лимит Хейфлика. Хейфлик постулировал, что чем быстрее клетки делятся, тем быстрее наступает старение. А скорость деления в свою очередь зависит от пищевого рациона и физической активности животного.  
 Согласно гликозилатной теории старения, с возрастом происходит увеличение уровня О₂-зависимого присоединения моносахаридов к белковым остаткам − реакций гликозилирования, что приводит к инактивации определенного количества белков.

Имуносупресорная теория старения объясняет уменьшение резистентности организма к болезням с возрастом. Причина заключается в возрастной инволюции тимуса (деградации его ткани), что приводит к ослаблению иммунитета, и, как следствие, рост числа заболеваний.

В. Н. Крутько изучал общие  причины и механизмы старения. В своей работе, написанной в соавторстве с А.А. Подколзиным, В.И.Донцовым  «Общие причины, механизмы и типы старения», он  выделяют 4 общих типа старения:

• недостаточность проточности системы;
• недостаточность действия отбора для сохранения только нужных структур в пределах данной системы;
• недостаточность самокопирования элементов системы;
• ухудшение функции регуляторных систем⁶.

Авторами указывается, что названные основные типы старения могут проявляться множеством более конкретных механизмов старения. И это может происходить в одном организме, и  в организмах разных видов.

Т. Кирквудом развита эволюционная теория старения. В своих трудах он показывает роль так называемой расходуемой сомы. Свою теорию он разрабатывает, базируясь на трудах А. Вейсманна, П. Медовара, Г. Уильямса, в которых говорится о значении накопления неблагоприятных мутаций естественного отбора в эволюции продолжительности жизни.

 Автор выделяет ряд предсказаний в отношении роли геномных факторов, которые могут быть вовлечены в процесс старения.

1. Маловероятно существование специфических генов старения.
2. Гены, имеющие особую важность для старения и долголетия, вероятнее всего регулируют поддержание и расходуемость сомы.
3. Могут существовать другие генетически определяемые факторы перераспределения баланса ресурсов (trade-offs) между преимуществами молодого организма и его жизнеспособностью в старческом возрасте.
4. Может существовать множество мутаций с отдаленным эффектом, которые вносят свой вклад в старческий фенотип.

Очевидно, что множество генов  определяет старческий фенотип, и большие  усилия будут необходимы для выяснения  как их общего количества и их категорий, так и того вклада, который действительно является важным для старения. Эволюционная генетика старения еще не получила того признания, какого она того заслуживает, однако ее значение будет возрастать.

 

 

 

 

 

Список использованной литературы

 

1. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. − СПб.: Наука, 2008. − Т.1. − 481с.
2. Божков А.И. Доступно ли нам познание причин старения? // Биологические механизмы старения. V международный симпозиум. Тезисы докладов 30 мая − 1 июня 2002 года. − Харьков, 2002. − С.4.
3. Бойко А.Г. Дифференцировка клеток радиальной глии в астоциты − вероятностный механизм старения млекопитающих [электронный ресурс]. − Режим доступа: http://aginginfo.narod.ru/Boyko.html. Дата обращения: 11.05.2011.
4. Крутъко В. И., Подколзин А. А., Донцов В. И. Общие причины, механизмы и типы старения // Успехи геронтологии, 1997. − Т. I. − С. 34-40.