Апластические анемии

Апластическая анемия (синоним - панмиелофтиз) - заболевание системы крови со сниженной продукцией костным мозгом эритроцитов, гранулоцитов и тромбоцитов. Относится к депрессивным болезням кроветворения, к которым принадлежат агранулоцитоз и цитостатическая болезнь.

Эпидемиология. Заболевание встречается в любом возрасте, чаще после 50 лет (65 % случаев). Пол существенно не влияет на частоту апластических анемий. В середине XX столетия заболевания системы крови стали причиной смерти у 1,54 % больных, в т.ч. вследствие апластических анемий - у 0,13%. Летальность при апластических анемиях достигает 60 % и более.

Этиология и патогенез. Этиология апластических анемий в 49,2-78,5 % случаев остается неизвестной. В остальных случаях ее причиной служат различные экзогенные и эндогенные факторы. К химическим экзогенным факторам относятся многие лекарственные препараты: сульфаниламиды, антибиотики (левомицетин, стрептомицин и др.), противовоспалительные средства (анальгин), цитостатики, противотуберкулезные средства (ПАСК, изониазид).

Кроме того, угнетают кроветворение  бензольные соединения, пары ртути, продукты нефти, а из физических факторов - радиационное воздействие. К эндогенным факторам, способным вызвать апластическую анемию, относится ряд эндокринных и иммунных нарушений. У женщин с апластической анемией часто находят кистозное перерождение яичников, гипофункцию щитовидной железы; эритробластофтиз наблюдается иногда при нарушении функции тимуса. В части случаев апластические анемии развивается после различных инфекций: гриппа, ангины, инфекционного мононуклеоза, что дает основание предположить участие инфекционного фактора в этиологии апластических анемий. Однако перечисленные факторы риска влияют, как правило, на многих людей, заболевают же из них немногие, поэтому, вероятнее всего, решающая роль принадлежит все-таки индивидуальной реакции организма на действие перечисленных экзогенных и эндогенных факторов. Реакция организма в свою очередь может быть обусловлена генетически. Так, у больных апластической анемией часто встречается антиген гистосовместимости системы HLA DR2 лейкоцитов. При апластической анемии, как правило, поражена стволовая клетка, в связи с чем колониеобразующая способность костного мозга понижена. Этот процесс обусловлен повышенной активностью костномозговых Т-супрессоров, а также действием антител, направленных против костномозговых элементов, которые ингибируют активность колониестимулирующих факторов. В результате их действия нарушается эритро-, грануло- и тромбоцитопоэз. У больных апластической анемией понижена активность в эритроцитах ферментов глутатионредуктазы, Г-6-ФД; нарушена антиоксидантная защита; увеличен синтез HbF; в стволовых и коммитированных клетках наблюдается дефицит нуклеиновых кислот. Продолжительность жизни эритроцитов при апластической анемии укорочена, наблюдается внутрикостномозговое разрушение эритроидных клеток на всех уровнях созревания; нарушена утилизация железа, которое откладывается в виде гемосидерина в эритрокариоцитах, в печени и селезенке. В то же время содержание эритропоэтина чаще всего повышено вследствие уменьшения его использования бездействующим костным мозгом. Одновременно снижается количество гранулоцитов, нарушается их функция; уменьшается количество мегакариоцитов в костном мозге и содержание тромбоцитов в периферической крови. Полагают, что в патогенезе апластических анемий участвует механизм апоптоза (запрограммированного клеточного суицида), который может быть как врожденным, так и приобретенным, и обусловлен активацией проапоптотических генов.

В патогенезе апластических анемий принимает участие кроветворное микроокружение, в частности снижена колониеобразующая функция фибробластов костного мозга, а в клетках микроокружения увеличено содержание рибосом, митохондрий; стромальные клетки снижают выработку гемопоэтических ростовых факторов. Дефекты в микроокружении, как и в самих кроветворных клетках, могут быть индуцированы вирусами гепатита С, Эпштейна-Барр, цитомегаловирусом. Следовательно, в развитии апластических анемий участвуют различные патогенетические механизмы, ведущие к снижению количества и депрессии функций стволовых и коммутированных клеток гемопоэза, что выражается в их неспособности продуцировать необходимое количество зрелых клеток кроветворения.

При исследовании костного мозга резко уменьшена его клеточность, наблюдается замещение костного мозга жировой тканью; количество стромальных и лимфоидных клеток увеличено. Иногда костный мозг «пустой» - панмиелофтиз. Нарушения кроветворения отражаются на состоянии всех других органов и систем. Так, атрофические изменения развиваются в органах эндокринной системы - надпочечниках, яичниках, гипофизе, - обусловленные, вероятнее всего, выраженной гипоксией.

При наследственных формах апластических анемий (Фанкони) наблюдаются изменения в структуре хромосом (разрыв, перестройка и др.), наиболее часто - в парах хромосом 1 и 7. Провоцирующим фактором в развитии апластических анемий может служить активация процессов свободнорадикального окисления липидов, которая сопровождается увеличенным апоптозом клеток кроветворения. При анемии Даймонда-Блекфена происходит мутация гена, расположенного на хромосомах 19, 13, в некоторых случаях наблюдаются аномалии хромосом 1 и 16. Эти изменения усиливают чувствительность предшественников эритропоэза к апоптозу.

Классификация апластических анемий:

Наследственные  апластические анемии.

• Наследственная апластические анемии с тотальным поражением гемопоэза:
• наследственная гипопластическая анемия с общим поражением гемопоэза и врожденными аномалиями развития (анемия Фанкони);
• наследственная семейная гипопластическая анемия с общим поражением гемопоэза без врожденных аномалий развития (анемия Эстрена-Дамешека).
• Наследственная парциальная гипопластическая анемия с избирательным поражением эритропоэза (анемия Даймонда-Блекфена).

Приобретенные апластические и гипопластические анемии.

• С общим поражением гемопоэза: острая, подострая, хроническая.
• С избирательным поражением эритропоэза - парциальная; чистая приобретенная красноклеточная гипопластическая анемия.

По тяжести апластические анемии делятся на тяжелые, при которых количество гранулоцитов < 0,5 × 10⁹/л, тромбоцитов < 10 × 10⁹/л, а ретикулоцитов < 1 %; в костномозговом пунктате мало клеток; негемопоэтические клетки составляют > 65%. Формы с лучшими показателями относятся к нетяжелым. По числу нейтрофилов различают очень тяжелую форму, когда количество нейтрофилов < 0,2 х 10⁹/л, и умеренно тяжелую, когда количество нейтрофилов варьирует в пределах 0,2-0,5 х 10⁹/л.

Клиника

Наследственные  апластические анемии

Анемия  Фанкони. У детей имеются дефекты развития костной ткани (отсутствие лучевой кости, I пальца кисти руки, косорукость и др.); наблюдаются микрофтальмии, врожденные пороки сердца, аномалия почек и др. Заболевание проявляется обычно с 4-10 лет или ранее. Жалобы на общую слабость, головную боль, склонность к простудным заболеваниям. Печень, селезенка, лимфатические узлы не увеличены. В анализе крови: анемия нормохромного типа, анизоцитоз со склонностью к макроцитозу; иногда - шизоцитоз, базофильная пунктация эритроцитов; количество ретикулоцитов сначала увеличено до 2,5%, однако остается неадекватным тяжести анемии; в дальнейшем развивается ретикулоцитопения вплоть до их полного отсутствия. Возможен умеренный гемолиз, преимущественно скрытый, без гипербилирубинемии и спленомегалии, но с наличием ретикулоцитоза; выраженная лейкопения, тромбоцитопения; СОЭ увеличена до 65-80 мм/ч. Пунктат костного мозга малоклеточный, что подтверждается и при трепанобиопсии. В миелограмме повышено содержание плазматических клеток, липофагов, пигментофагов. Количество недифференцированных клеток остается в норме. Содержание клеток гранулоцитарного ростка значительно снижено, а процентное содержание лимфоцитов, напротив, увеличено. Количество эритрокариоцитов вначале увеличено с наличием мегалобластоидных элементов, а затем постепенно редуцируется. Течение болезни хроническое; продолжительность жизни от 1 до 18 лет; смерть наступает от кровотечения, случайных инфекций.

Анемия  Эстрена-Дамешека протекает с общим поражением гемопоэза, но без врожденных аномалий развития. Встречается крайне редко.

Анемия  Даймонда-Блекфена характеризуется избирательным поражением эритропоэза; иногда сопровождается поражением скелета и глаз. В клинике характерно отсутствие кровоточивости. При осмотре обращает на себя внимание сероватый оттенок кожи, а также гепато- и спленомегалия вследствие гемосидероза. В общем анализе крови выявляют тяжелую пластическую или гипопластическую анемию. Содержание гемоглобина снижается до 14 г/л; количество лейкоцитов и тромбоцитов остается в норме, однако при гиперспленизме эти показатели тоже снижаются. В миелограмме уже в начале заболевания содержание эритрокариоцитов уменьшено; соотношение лейкоцитов/эритроцитов при анемии Даймонда-Блекфена резко увеличивается - до 100:1 (в норме 3÷4:1). Количество клеток гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков остается в норме; выражена клеточная дегенерация.

Течение болезни хроническое, большинство больных погибают до пубертатного периода, лишь изредка  достигая возраста 20 лет.

Приобретенные апластические анемии с общим поражением гемопоэза

Острая апластическая анемия. Начало бурное, резко выражен геморрагический синдром (носовые, кожные, кишечные, почечные кровотечения). Высокая лихорадка обусловлена присоединением некротических процессов (ангина, деструктивная пневмония и др.). В течение нескольких дней развивается панцитопения, достигающая крайней степени. В миелограмме наблюдается задержка созревания клеток гранулоцитарного ростка, мегакариоциты отсутствуют, количество эритрокариоцитов резко уменьшено. В дальнейшем развивается редукция всех ростков кроветворения с нарастанием количества ретикулярных клеток, плазмоцитов, относительным лимфоцитозом. Смерть наступает через 4-8 нед. от начала заболевания.

Подострая форма апластической анемии отличается более медленным развитием цитопенического синдрома, менее выраженной кровоточивостью; продолжительность жизни - от 3 до 13 мес.

Хроническая гипопластическая анемия начинается постепенно; сначала появляются астенический синдром, головокружение, бледность кожных покровов, нерезко выраженный геморрагический синдром. Размер селезенки остается в норме; периферические лимфатические узлы могут быть увеличены за счет воспалительного процесса (например, при ангине увеличиваются подчелюстные лимфатические узлы). Анемия имеет гипопластический характер, но по мере ее прогрессирования становится апластической. Ретикулоцитоз свидетельствует о скрытом гемолизе. Содержание лейкоцитов умеренно снижено за счет гранулоцитов; наблюдается тромбоцитопения. Постепенно панцитопения становится выраженной. Общая клеточность в пунктате костного мозга или уменьшена, или остается в норме; содержание гранулоцитов умеренно снижено с задержкой их созревания; эритропоэз может быть «раздражен»; количество мегакариоцитов уменьшено, а содержание лимфоцитов, плазматических клеток, клеток стромы костного мозга, напротив, увеличено.

Заболевание может начаться в любом возрасте, но чаще развивается  у взрослых людей; провоцируется  инфекционными процессами. Течение  хроническое; иногда наступает длительная ремиссия (несколько лет); рецидив  может быть спровоцирован стрессовой ситуацией или случайной инфекцией, даже спустя много лет после мнимого выздоровления.

Дифференциальный  диагноз апластической анемии проводят с лейкозами, протекающими с цитопенией, с агранулоцитозом, аутоиммунной тромбоцитопенией, гиперспленизмом. При лейкозах обычно увеличена селезенки; в пунктате костного мозга повышена клеточность, увеличено количество бластных элементов, что нехарактерно для апластической анемии. При агранулоцитозе нет анемии и тромбоцитопении; в миелограмме уменьшено количество клеток гранулоцитарного ростка, но сохранен мегакариоцитоз. Гиперспленизм встречается при циррозе печени, тромбофлебитической селезенке, болезнях накопления (болезнь Гоше и др.). При заболеваниях печени наблюдается желтушность (чаще - выраженная) кожных покровов за счет поражения ее ткани; выявляются синдромы цитолиза, холестаза, печеночноклеточной недостаточности, что не характерно для апластической анемии. При посттромбофлебитической селезенке она увеличена; при пальпации резко болезненна; при аускультации можно иногда определить над нею шум трения брюшины; пунктат костного мозга - клеточный с задержкой созревания клеток гранулоцитарного ростка; содержание мегакариоцитов остается в норме, но нарушена отшнуровка тромбоцитов. Болезнь Гоше может сопровождаться цитопенией, при объективном исследовании - выраженная спленомегалия; редко наблюдается геморрагический синдром; в пунктате костного мозга и селезенки находят специфические клеточные элементы (клетки Гоше) при сохраненной клеточности костного мозга.

Развитие апластической анемии в детском возрасте дает основание заподозрить врожденную форму заболевания; при одновременном обнаружении дефектов костной ткани, пороков развития внутренних органов диагноз врожденной формы апластической анемии становится достоверным. При панцитопении, снижении клеточности костного мозга за счет всех ростков кроветворения можно диагностировать анемию Фанкони; если при наличии признаков апластической анемии отсутствуют дефекты развития костной ткани и внутренних органов, то более вероятен диагноз апластической анемии Эстрена-Дамешека. Апластическая анемия Даймонда-Блекфена отличает от других врожденных форм апластических анемий парциальный характер поражения кроветворения: наблюдается главным образом красноклеточная аплазия при сохранности других ростков кроветворения.

План  обследования больного с апластической анемией:

1. Общий анализ крови с определением ретикулоцитов, тромбоцитов, гематокрита.
2. Определение группы крови и резус-принадлежности.
3. Миелограмма из 3 точек и трепанобиопсия с цитогенетическим анализом при подозрении на врожденную форму апластической анемии.
4. Определение антител к эритроцитам, лейкоцитам, тромбоцитам, содержания иммуноглобулинов, реакции бласттрансформации лимфоцитов на фитогемагглютинины.
5. Биохимический анализ крови: общий билирубин и его фракции; гаптоглобин; фетальный гемоглобин; общий белок и протеинограмма; активность АЛТ, ACT, уровень сывороточного железа.
6. Рентгенограмма черепа, запястий, грудной клетки (для исключения тимомы);
7. Консультация ЛОР-врача, стоматолога.
8. УЗИ внутренних органов.
9. Обследование членов семьи при подозрении на врожденный характер апластической анемии.
10. Миелограмма в динамике для исключения лейкоза, миелодиспластический синдром.

Лечение

При анемии Фанкони - трансплантация костного мозга от сингенного сиблинга (излечение в 70-75 % случаев). При ее невозможности назначают андрогены (метандростенолон из расчета 0,2 мг/кг/сут, тестостерон-пропионат - по 1-2 мг/кг/сут) и другие анаболические средства в течение 3-6 мес; улучшение наступает через 6-8 нед. от начала лечения. Заместительная терапия - трансфузии эритроцитной массы и тромбоцитной взвеси при снижении уровня гемоглобина < 80 г/л, нейтрофилов < 1,0 х 10⁹/л, тромбоцитов < 20 х 10⁹/л. Активации гемопоэза способствует также применение эритропоэтина и ростовых факторов.