Гликогенозы

Гликогенозы (glycogenosis, единственное число; гликоген + -sis; синоним: болезнь накопления гликогена, гликогеновая болезнь) — группа наследственных болезней, которые обусловлены недостаточностью ферментов, участвующих в обмене гликогена; характеризуются нарушением структуры гликогена, недостаточным или избыточным накоплением его в различных органах и тканях. Распространенность Г. в популяции составляет 1:68000 — 1:40000.

По характеру  ферментативной недостаточности выделяют 12 типов гликогенозов (табл.).

Таблица

Классификация гликогенозов

Клиническая картина. В зависимости от преобладания симптомов поражения печени или мышц условно выделяют печеночные и мышечные формы гликогенозов. К печеночным относят гликогенозы 0, I, III, IV, VI, VIII, IX, X и XI типов, к мышечным — V и VII типов. Гликогеноз II типа проявляется поражением многих органов и систем (генерализованная форма) или только мышц. Возможно сочетание Г. нескольких типов (например, I и III типа).

Недостаточность гликогенсинтетазы (гликогеноз типа 0)

1. Патогенез. Это очень редкое заболевание обусловлено отсутствием активности гликогенсинтетазы в печени. У больных с гликогенозом типа 0 содержание гликогена в печени через 4—6 ч после еды в 10 раз ниже, чем у здоровых людей. Наследование аутосомно-рецессивное. Из-за нарушения синтеза гликогена основное количество глюкозы превращается в лактат в ходе гликолиза. Глюкагон стимулирует глюконеогенез и приводит к превращению лактата в глюкозу.

2. Клиническая картина. Если больной не поел перед сном, вскоре после пробуждения возникает гипогликемия. Для гликогеноза типа 0 характерно своеобразное нарушение метаболизма — тяжелая гипогликемия с кетоацидозом утром натощак и гипергликемия с лактацидозом днем после еды. Печень не увеличена. Гликогеноз типа 0 следует заподозрить у любого ребенка с гипогликемией голодания.

Гликогеноз  типа I

Эта болезнь  была описана Гирке в 1929 г., однако ферментный дефект был установлен Кори только в 1952 г. Гликогеноз типа I встречается у 1 из 200 000 новорожденных. Заболеваемость мальчиков и девочек одинакова. Наследование аутосомно-рецессивное.

1. Патогенез

а. Заболевание обусловлено дефектами ферментной системы печени, превращающей глюкозо-6-фосфат в глюкозу. Нарушается как гликогенолиз, так и глюконеогенез, что приводит к гипогликемии голодания с лактацидозом, гиперурикемии и гипертриглицеридемии. В печени накапливается избыток гликогена.

2. Клиническая картина

а. Клинические проявления у новорожденных, грудных детей и детей старшего возраста неодинаковы. Причина — различия рациона и режима питания в этих возрастных группах.

1) Иногда в первые дни и недели жизни возникает гипогликемия голодания, однако в большей части случаев болезнь протекает бессимптомно, поскольку грудной ребенок часто питается и получает достаточное количество глюкозы. Нередко болезнь диагностируют через несколько месяцев после рождения, когда у ребенка обнаруживают увеличение живота и гепатомегалию. Бывают одышка и субфебрильная температура без признаков инфекции. Одышка вызвана гипогликемией и лактацидозом из-за недостаточной продукции глюкозы. Когда интервалы между кормлениями увеличиваются и ребенок начинает спать ночью, появляются симптомы гипогликемии, особенно по утрам. Тяжесть и длительность гипогликемии постепенно увеличиваются, что приводит к системным метаболическим нарушениям.

2) Если лечение не проводят, изменяется внешность ребенка. Характерны гипотрофия мышц и скелета, задержка роста и физического развития, отложение жира под кожей. Ребенок становится похож на больного с синдромом Кушинга. Развитие познавательных и социальных навыков не страдает, если только повторные приступы гипогликемии не вызвали повреждения головного мозга. Если ребенок не получает достаточного количества углеводов и гипогликемия голодания сохраняется, то задержка роста и физического развития становится резко выраженной. Некоторые дети с гликогенозом типа I умирают от легочной гипертензии.

3) Нарушение функции тромбоцитов проявляется повторными носовыми кровотечениями или кровоточивостью после стоматологических и других хирургических вмешательств. Отмечаются нарушения адгезии и агрегации тромбоцитов; нарушено также высвобождение АДФ из тромбоцитов в ответ на адреналин и контакт с коллагеном. Тромбоцитопатия вызвана системными метаболическими нарушениями; после лечения она исчезает.

4) УЗИ и экскреторная урография выявляют увеличение почек. У большинства больных выраженных нарушений функции почек не бывает, отмечается лишь повышение СКФ. В очень тяжелых случаях может развиться тубулопатия с глюкозурией, фосфатурией, гипокалиемией и аминоацидурией (как при синдроме Фанкони). У подростков иногда наблюдается альбуминурия, а у молодых людей часто развивается тяжелое поражение почек с протеинурией, повышением АД и падением клиренса креатинина, обусловленное фокально-сегментарным гломерулосклерозом и интерстициальным фиброзом. Эти нарушения приводят к терминальной почечной недостаточности.

5) Селезенка не увеличена.

6) Без лечения резко возрастают уровни свободных жирных кислот, триглицеридов и апопротеина C-III, который участвует в транспорте триглицеридов и богатых триглицеридами липопротеидов. Уровни фосфолипидов и холестерина повышаются умеренно. Очень высокий уровень триглицеридов обусловлен их чрезмерной продукцией в печени и снижением их периферического метаболизма из-за снижения активности липопротеидлипазы. При тяжелой гиперлипопротеидемии на разгибательных поверхностях конечностей и ягодицах могут появляться эруптивные ксантомы.

7) Отсутствие лечения или неправильное лечение приводят к задержке роста и полового развития.

8) Аденомы печени по неизвестным причинам возникают у многих больных, обычно в возрасте 10—30 лет. Аденомы могут малигнизироваться, возможны кровоизлияния в аденому. На сцинтиграммах печени аденомы выглядят как участки пониженного накопления изотопа. Для обнаружения аденом применяют УЗИ. При подозрении на злокачественный рост более информативны МРТ и КТ, позволяющие проследить превращение небольшого четко отграниченного новообразования в более крупное, с размытыми краями. Рекомендуется периодически измерять уровень альфа-фетопротеина в сыворотке (это маркер печеночноклеточного рака).

9) С возрастом тяжесть гипогликемии голодания уменьшается. Вес тела растет быстрее, чем вес головного мозга, поэтому соотношение между скоростью продукции и утилизации глюкозы становится более выгодным. Скорость продукции глюкозы возрастает за счет активности амило-1,6-глюкозидазы в печени и мышцах. В результате уровень глюкозы натощак постепенно повышается.

б. Клинические проявления гликогеноза типа Ia и типа Ib одинаковы, но при гликогенозе типа Ib наблюдается постоянная или преходящая нейтропения. В тяжелых случаях развивается агранулоцитоз. Нейтропения сопровождается дисфункцией нейтрофилов и моноцитов, поэтому повышается риск стафилококковых инфекций и кандидоза. У некоторых больных возникает воспалительное заболевание кишечника, напоминающее болезнь Крона.

4. Лечение. Метаболические нарушения при гликогенозе типа I, обусловленные недостаточной продукцией глюкозы, возникают уже через несколько часов после еды, а при длительном голодании значительно усиливаются. Поэтому лечение гликогеноза типа I сводится к частому кормлению ребенка. Цель лечения — предупредить падение концентрации глюкозы в крови ниже 4,2 ммоль/л — порогового уровня, при котором происходит стимуляция секреции контринсулярных гормонов. Если ребенок своевременно получает достаточное количество глюкозы, размеры печени уменьшаются, лабораторные показатели приближаются к норме, кровоточивость исчезает, рост и психомоторное развитие нормализуются.

Гликогеноз типа III

1. Патогенез. Причина заболевания — дефект амило-1,6-глюкозидазы). Поскольку боковые цепи гликогена полностью не отщепляются, главные цепи оказываются недоступными для фосфорилазы. В результате продукция глюкозы резко снижается, в печени и других органах накапливается остаточный декстрин. Наследование аутосомно-рецессивное. Предполагают, что гликогеноз типа III может быть обусловлен дефектом 4-альфа-D-глюканотрансферазы либо сочетанием дефектов амило-1,6-глюкозидазы и 4-альфа-D-глюканотрансферазы.

2. Клиническая картина

а. Новорожденные, грудные дети и дети младшего возраста. Продукция глюкозы при гликогенозе типа III нарушена не полностью, поскольку глюкоза образуется под действием фосфорилазы из боковых цепей гликогена, а также путем глюконеогенеза. Поэтому клинические проявления гликогенозов типа III и типа I существенно различаются.

1) Дети с гликогенозом типа III способны переносить более длительное голодание, чем дети с гликогенозом типа I, и гипогликемия у них не такая тяжелая. У новорожденных и грудных детей гликогеноз типа III нередко протекает бессимптомно, а нарушения режима кормления и сопутствующие инфекции не приводят к таким тяжелым последствиям, как при гликогенозе типа I.

2) У грудных детей с гликогенозом типа III при голодании отмечается выраженная кетонемия. Уровни лактата и мочевой кислоты в плазме остаются нормальными, поскольку гликолиз в печени не усиливается, а глюконеогенез не нарушен. Напротив, при гликогенозе типа I уровень кетоновых тел не повышается или повышается незначительно (несмотря на увеличение содержания свободных жирных кислот), а уровни лактата и мочевой кислоты сильно возрастают.

3) Гиперлипопротеидемия при гликогенозе типа III выражена меньше, чем при гликогенозе типа I.

4) Характерны задержка роста и гепатомегалия. У детей 4—6 лет с фиброзом печени отмечается спленомегалия. Почки не увеличены, их функция не нарушена. У 70% больных детей наблюдается мышечная слабость, обусловленная накоплением остаточного декстрина в мышцах. С возрастом миопатия исчезает, но у части больных она прогрессирует. Накопление остаточного декстрина в миокарде приводит к кардиомиопатии.

б. Дети старшего возраста и взрослые. С возрастом проявления болезни обычно исчезают, но у части больных прогрессирует миопатия. Тяжелая миопатия и кардиомиопатия наблюдаются между 20 и 40 годами. Размеры печени уменьшаются и в пубертатном периоде нормализуются, однако в большей части случаев при биопсии обнаруживают фиброз печени, а у некоторых больных развивается цирроз. Без лечения задерживаются рост и половое развитие.

4. Лечение. Из-за нарушения гликогенолиза продукция глюкозы недостаточна, поэтому у грудных детей и детей младшего возраста после ночного голодания возникает гипогликемия. Усиление глюконеогенеза приводит к снижению уровня аминокислот в плазме (они используются как субстраты глюконеогенеза). Таким образом, цель лечения — предупредить гипогликемию голодания и возместить дефицит аминокислот.

а. Прием необходимого количества глюкозы в виде сырого кукурузного крахмала (см. гл. 37, п. III.Б.4.а) в сочетании с диетой, содержащей достаточное количество белков и других питательных веществ, устраняет метаболические нарушения и задержку роста.

б. Больным с выраженной задержкой роста и тяжелой миопатией показано непрерывное ночное зондовое питание смесью, содержащей глюкозу, олигосахариды и аминокислоты, и частый прием богатой белком пищи в дневное время.

Гликогеноз IV типа (болезнь Андерсена, амилопектиноз, диффузный гликогеноз с циррозом печени) - наследственная болезнь, которая обусловлена недостаточностью ферментов, участвующих в обмене гликогена; характеризуется нарушением структуры гликогена, недостаточным или избыточным накоплением его в различных органах и тканях.

Амило-1,4:1,6-глюкантрансфераза  участвует в синтезе гликогена  в точках ветвления гликогенового  дерева. Фермент соединяет сешент из, по-крайней мере, шести а-1,4-сцепленных глюкозидных остатков наружных цепей гликогена с гликогеновым «деревом» а-1,6-гликозидной связью. При недостаточности фермента в клетках печени и мышц откладывается амилопектин, что приводит к повреждению клеток. Концентрация гликогена в печени не превышает 5%.

Заболевание манифестирует на первом году жизни неспецифическими гастроин-тестинальными симптомами: рвотой, диареей. По мере ирогрессирования заболевания возникает гепатоспленомегалия, прогрессирующая печеночная недостаточность, генерализованная мышечная гипотония и атрофия, а также тяжелая кардиомиопатия. Смерть больных обычно наступает до 3-5 лет вследствие хронической печеночной недостаточности, редко - в старшем детском возрасте (до 8 лет).