Кровоснабжение головного мозга

 

В представлениях о гематоэнцефалическом барьере в качестве основных положений  подчеркивается следующее: 1) проникновение  веществ в мозг осуществляется главным  образом не через ликворные пути, а через кровеносную систему на уровне капилляр — нервная клетка; 2) гематоэнцефалический барьер является в большей степени не анатомическим образованием, а функциональным понятием, характеризующим определенный физиологический механизм. Как любой существующий в организме физиологический механизм, гематоэнцефалический барьер находится под регулирующим влиянием нервной и гуморальной систем; 3) среди управляющих гематоэнцефалическим барьером факторов ведущим является уровень деятельности и метаболизма нервной ткани.

 

Гематоэнцефалический барьер регулирует проникновение из крови в мозг биологически активных веществ, метаболитов, химических веществ, воздействующих на чувствительные структуры мозга, препятствует поступлению в мозг чужеродных веществ, микроорганиз­мов, токсинов.

 

Основной функцией, характеризующей  гематоэнцефалический барьер, является проницаемость клеточной стенки. Необходимый уровень физиологической проницаемости, адекватный функциональному состоянию организма, обусловливает динамику поступления в нервные клетки мозга физиологически активных веществ. 

 

Функциональная схема гематоэнцефалического  барьера включает в себя наряду с  гистогематическим барьером нейроглию и систему ликворных пространств (Я. А. Росин) Гистогематический барьер имеет двойную функцию: регуляторную и защитную. Регуляторная функция обеспечивает относительное постоянство физических и физико-химических свойств, химического состава, физиологической активности межклеточной среды органа в зависимости от его функционального состояния. Защитная функция гистогематического барьера заключается в защите органов от поступления чужеродных или токсичных веществ эндо- и экзогенной природы.

 

 

Ведущим компонентом морфологического субстрата гематоэнцефалического барьера, обеспечивающим его функции, является стенка капилляра мозга. Существуют два механизма проникновения вещества в клетки мозга: через цереброспинальную жидкость, которая служит промежуточным звеном между кровью и нервной или глиальной клеткой, которая выполняет питательную функцию (так называемый ликворный путь), и через стенку капилляра. У взрослого организма   основным путем движения   вещества в нервные клетки является гематогенный (через стенки капилляров); ликворный путь становится вспомогательным, дополнительным.

 

Проницаемость гематоэнцефалического  барьера зависит от функционального  состояния организма, содержания в  крови медиаторов, гормонов, ионов. Повышение их концентрации в  крови приводит к снижению проницаемости гематоэнцефалического барьера для этих веществ.

 

 

Функциональная система гематоэнцефалического  барьера представляется важным компонентом  нейрогуморальной регуляции. В частности, через гематоэнцефалический барьер реализуется принцип обратной химической связи в организме. Именно таким образом осуществляется механизм гомеостатической регуляции состава внутренней среды организма.

 

Регуляция функций гематоэнцефалического  барьера осуществляется высшими  отделами ЦНС и гуморальными факторами. Значительная роль в регуляции отводится гипоталамо-гипофизарной адреналовой системе. В нейрогуморальной регуляции гематоэнце­фалического барьера важное значение имеют обменные процессы, в частности в ткани мозга. При различных видах церебральной патологии, например травмах, различных воспалительных поражениях ткани мозга, возникает необходимость искусственного сниже­ния уровня проницаемости гематоэнцефалического барьера. Фармакологическими воздействиями можно увеличить или уменьшить проникновение в мозг различных веществ, вводимых извне или циркулирующих в крови.

 

 Транспорт веществ через ГЭБ

 

 Схема транспорта различных  веществ через гемато-энцефалический  барьер

 

 Простая диффузия через клеточную  мембрану

 

Гемато-энцефалический барьер не только задерживает и не пропускает целый ряд веществ из крови в вещество мозга, но и выполняет противоположную функцию — транспортирует необходимые для метаболизма ткани мозга вещества. Гидрофобные вещества и пептиды проникают в мозг либо с помощью специальных транспортных систем, либо через каналы клеточной мембраны. Для большинства других веществ возможна пассивная диффузия.

Межклеточный транспорт

 

В капиллярах периферических органов  и тканей, транспорт веществ осуществляется в основном через фенестра́ции сосудистой стенки и межклеточные промежутки. В норме между клетками эндотелия сосудов мозга такие промежутки отсутствуют. В связи с этим питательные вещества проникает в мозг лишь через клеточную стенку. Вода, глицерин и мочевина являются примерами тех небольших поляризованных молекул, которые могут свободно диффундировать через плотные контакты между эндотелиальными клетками ГЭБ.

Свободная диффузия

 

 Схематическое изображение  канала клеточной мембраны. В  середине изображена молекула  белка аквапори́на, образующего канал

 

Самой простой формой транспорта через  ГЭБ является свободная (или пассивная) диффузия. Она может осуществляться как через клеточные мембраны эндотелиоцитов, так и через плотные  межклеточные контакты. Для диффузии веществ движущей силой является разница концентраций. Диффузия веществ пропорциональна градиенту концентраций в кровеносном русле и ткани мозга. Для неё не требуется затрат клеточной энергии.

 

Липофи́льные структурные элементы клеточной мембраны, а также плотные  межклеточные контакты снижают количество веществ, которые могут свободно диффундировать через ГЭБ. Проницаемость ГЭБ напрямую зависит от липофильности каждого конкретного вещества.

 

 

Проницаемость ГЭБ также зависит  от молярной массы вещества. Молекулы с массой более 500 г/моль не могут диффундировать через ГЭБ. В то же время ГЭБ не является механическим барьером, который свободно пропускает молекулы меньшего размера и не пропускает большего. Процесс клеточной диффузии является динамическим, при этом он легче для веществ с молярной массой 200 г/моль, чем для веществ с 450 г/моль. Чем липофильнее и меньше вещество, тем легче оно диффундирует через клеточную мембрану.

 

 Модель аквапорина — молекулы  воды могут свободно поступать  в клетку через центр белковой  молекулы, образующей канал

 

Немецким биофизиком Германном  Тро́йбле в 1971 году была высказана гипотеза о транспорте молекул с низкой массой через клеточную мембрану. Согласно ей они проникают в клетку через небольшие промежутки между  цепями жирных кислот двойного слоя мембраны. Эти промежутки изменчивы, их образование не требует клеточной энергии. Теория Тройбле была спектроскопически доказана в 1974 году.

 

Прогноз и исследования проницаемости  ГЭБ тем или иным веществом  возможно проводить как in vitro так  и in silico .

 

Липофильность и небольшая молекулярная масса не являются гарантией проницаемости ГЭБ для каждого конкретного вещества. Высокомолекулярные соединения (например, моноклона́льные антитела, рекомбина́нтные белки и другие) удерживаются ГЭБ.

Канальцевая проницаемость

 

Небольшие полярные вещества, например молекулы воды, с трудом могут диффундировать через гидрофобные отделы клеточной  мембраны эндотелиоцита. Несмотря на это  доказана высокая проницаемость  ГЭБ для воды.

 

В клеточной мембране эндотелиоцита  располагаются специальные гидрофильные каналы — аквапоры. В эндотелии периферических сосудов они образованы белком аквапорином-1 (AQP1), экспрессия которого ингибируется астроцитами в клетках сосудов мозга. На поверхности мембран клеток капиллярной сети мозга представлены в основном аквапорин-4 (AQP4) и аквапорин-9 (AQP9).

 

Через аквапоры происходит регуляция  содержания воды в веществе мозга. Они  делают возможным быструю диффузию воды как в направлении мозга  так и в направлении сосудистого  русла в зависимости от осмотического градиента концентраций электролитов. Для глицерина, мочевины и ряда других веществ на поверхности клеточных мембран формируются собственные каналы — акваглицеропорины. В ГЭБ они представлены в основном белком аквапорином-9 (который также образует аквапоры).

 

 

Процесс транспорта молекул через  специализированные каналы осуществляется быстрее активного переноса с  помощью специальных белков транспортёров. В то же время различные биологически активные вещества могут активировать или инактивировать транспортные каналы расположенные на клеточных мембранах.

Облегчённая диффузия

 

Особой формой диффузии через клеточную  мембрану является облегчённая диффузия. Целый ряд необходимых для  мозга веществ, как например, глюкоза  и многие аминокислоты, полярны и  слишком велики для непосредственной диффузии через клеточную мембрану. Для них на поверхности клеточных мембран эндотелиоцитов располагаются специальные транспортные системы. Например, для глюкозы и аскорбиновой кислоты (витамина С это GLUT-1-транспортёр. Их количество на поверхности обращённой в полость сосуда в 4 раза больше, чем на обращённой к мозгу.

 

Кроме транспортёров глюкозы на поверхности эндотелия располагаются  множество белковых молекул выполняющих  подобную функцию для других веществ. Так например MCT-1 и MCT-2 ответственны за перенос лактата, пирувата, мевалоновой кислоты, бутиратов и ацетатов. SLC7 транспортирует аргинин, лизин и орнитин. В геноме мыши выявлено 307 генов отвечающих за синтез SLC-белков, ответственных за облегчённую диффузию через клеточную мембрану различных веществ.

 

Транспортёры могут осуществлять перенос веществ в одном либо двух направлениях. В отличие от активного транспорта облегчённая  диффузия направлена в сторону пространства (внутри- или внеклеточного) с меньшей  концентрацией вещества и не требует затрат клеточной энергии.

Активный транспорт

 

 Выведение веществ из ткани  мозга в кровеносное русло

 

В отличие от пассивного транспорта, не требующего затрат энергии, активный заключается в переносе веществ  в пространство с большей  концентрацией вещества и требует больших затрат клеточной энергии, получаемой при распаде молекул АТФ. При активном транспорте веществ из кровеносного русла в ткань мозга говорят о притоке вещества (англ. Influx), в обратном направлении — об оттоке (англ. Efflux).

 

В ГЭБ располагаются активные транспортёры энкефалина, антидиуретического гормона, [D-Пеницилламин2,D-Пеницилламин5]-энкефалина (DPDPE.

 

Первым идентифицированным Efflux-транспортёром  ГЭБ является Р-гликопротеин, который  закодирован геном MDR1.

Впоследствии были открыты, относящийся к классу ABC-транспортёров англ. Multidrug Resistance-Related Proteine (MRP1, англ. Breast Cancer Resistance Proteine (BCRP)  расположенный преимущественно на обращённой в просвет сосуда поверхности.

 

Некоторые Efflux- и Influx-транспортёры являются стереоселективными, то есть переносят лишь определённый стереоизомер (энантиоме́р) того или иного вещества. Так например, D-изомер аспарагиновой кислоты является преку́рсором N-метил-D-аспартата (NMDA), который влияет на секрецию различных гормонов: лютеинизирующего гормона, тестостерона или окситоци́на. L-изомеры аспарагиновой и глутаминовой кислоты являются стимулирующими аминокислотами и их избыток токсичен для ткани мозга. Efflux-транспортёр ASCT2 (аланин-серин-цистеин-транспортёр) ГЭБ выводит в кровеносное русло L-изомер аспарагиновой кислоты, чьё накопление имеет токсический эффект. Необходимый для формирования NMDA D-изомер поступает в мозг с помощью других транспортных белков (EAAT, SLC1A3, SLC1A2, SLC1A6.

 

В эпилептогенной ткани в эндотелии и астроцитах представлено большее количество белка Р-гликопротеина по сравнению с нормальной тканью мозга.

 

На клеточных мембранах эндотелиоцитов располагаются также транспортёры анионов (OAT и OATP. Большое количество Efflux-транспортёров выводят из эндотелиоцитов целый ряд веществ в кровеносное русло.

 

Для многих молекул до сих пор  не ясно выводятся ли они путём  активного транспорта (с затратами  клеточной энергии) или путём  облегчённой диффузии.

Везикулярный транспорт

Рецептор-опосредованный трансцитоз

 

 Сравнительная схема фагоцитоза, пиноцитоза и рецептор-опосредованного  эндоцитоза

 

С помощью рецептор-опосредованного  трансцито́за происходит перенос больших  молекул. На обращённой в просвет  сосуда поверхности клетки расположены  специальные рецепторы для опознавания и связывания определённых веществ. После контакта рецептора с веществом-мишенью происходит их связывание, участок мембраны инвагинируется в полость клетки и образуется внутриклеточный пузырёк — везикула. Затем она перемещается к обращённой к нервной ткани поверхности эндотелиальной клетки, сливается с ней и высвобождает связанные вещества. Таким образом во внеклеточное пространство мозга переносятся состоящий из 679 аминокислот белок трансферрин массой 75,2 кДа, липопротеины низкой плотности из которых образуется холестерин, инсулини другие пептидные гормоны.

Абсорбцио-опосредованный трансцитоз

 

Одним из подвидов везикулярного транспорта является абсорбцио-опосредованный трансцитоз. Отмечается «прилипание» ряда положительно заряженных веществ (катионов) к отрицательно заряженной клеточной мембране с последующем образованием везикулярного пузырька и его переносом к противоположной поверхности клетки. Данный вид транспорта также называется катионным. Он проходит относительно быстрее рецептор-опосредованного трансцитоза .

 

 

Области мозга без  ГЭБ

 

ГЭБ имеется в капиллярах большинства  областей мозга, но не во всех. В 6 анатомических  образованиях мозга ГЭБ отсутствует:

Самое заднее поле (лат. area postrema) ромбовидной  ямки (дна IV желудочка) — располагается между треугольником блуждающего нерва (лат. trigonum nervi vagi) с окаймляющим его самостоятельным канатиком (лат. funiculus separans) и бугорком тонкого ядра

Шишковидное тело (лат. corpus pineale) (синоним  — эпифиз)

Нейрогипофиз

Прикреплённая пластинка (лат. lamina affixa) — эмбриональный остаток стенки конечного мозга, покрывающий верхнюю  поверхность таламуса. Медиально  она истончается, образует извитую  пластинку — сосудистую ленту (лат. tenia choroidea)

Субфорника́льный орган