Физические и фармакологические свойства основных сердечных гликозидов в зависимости от химического строения. Особенности заготовки сырь

Химические свойства обусловлены:

1)                 наличием гликозидной связи (гидролиз ферментами и кислотами),

2)                 лактонного кольца (изомеризация под действием щелочей, образование окрашенных продуктов с ароматическими нитропроизводными в щелочной среде),

3)                 стероидной природой (образование окрашенных продуктов с кислотными реагентами: уксусный ангидрид, концентрированная серная кислота, трихлоруксусная кислота, треххлористая сурьма и др.).[6]

Кардиостероиды легко подвергаются кислотному и ферментативному гидролизу. Ферментативный гидролиз проходит под действием ферментов и характеризуется постепенным ступенчатым отщеплением сахаров. Гидролиз может протекать как под действием ферментов (гликозидаз, эстераз), содержащихся непосредственно в самом растении, - аутоферментация, так и с помощью различных ферментных препаратов: грибов (Aspergillus, Penicillium), панкреатического сока виноградной улитки, эмульсина из семян горького миндаля и др. В результате ферментативного гидролиза получают так называемые вторичные сердечные гликозиды. Ферментативный гидролиз широко используют для установления строения сердечных гликозидов и в производстве лекарственных препаратов.

При кислотном гидролизе используют кислоты слабой концен трации, чаще всего H2SO4(0,05 или 0,1 моль/л). В результате происходит отщепление всего углеводного фрагмента от стероидного ядра с последующим гидролизом до отдельных моносахаров.

Сахара, входящие в состав углеводных фрагментов сердечных гликозидов после гидролиза дают все цветные реакции, присущие углеводам (восстановление реактива Феллинга, аммиачного раствора серебра, образование окрашенных соединений с орцином, ксантгидролом, п-диметиламинобензальдегидом и т.д.).

Наибольшее распространение получила реакция с ксантгидролом, она используется в анализе и лекарственного растительного сырья (количественное определение ланатозида С в листьях наперстянки шерстистой) и препаратов сердечных гликозидов (целанид, дигоксин и др.) (рис. 8)

Рисунок 8. Реакция с ксантгидролом.

Реакция на 2,6-дезоксисахара (реакция Келлера-Килиани) с ледяной уксусной кислотой, концентрированной серной кислотой и следами Fe+ используется в качественном анализе субстанции и препарата «цимарин», «целанид», «дигитоксин». [3]

При взаимодействии сердечных гликозидов с реактивами, вызывающими дегидратацию гидроксильных групп стероидного ядра (особенно в 5 и 10 положениях) образуются ангидропроизводные различной окраски. Обычно эти реакции происходят в среде концентрированных кислот или под влиянием катализаторов (SbCl3, FnCl3 и др.). Кроме того, с концентрированными минеральными кислотами сердечные гликозиды могут образовывать окрашенные соединения (явление галохромии). Наибольшее распространение получили реакции с концентрированной серной кислотой. Так в качественном анализе конваллятоксина и строфантина используется реакция Либермана-Бурхарда (с уксусным ангидридом и конц. H2S04), в анализе строфантина-К еще и реакция с конц. H2S04.

В щелочной среде сердечные гликозиды образуют окрашенные соединения с нитропроизводными. Поскольку в образовании таких соединений основная роль принадлежит ненасыщенному лактонному кольцу, реакции, основанные на этом свойстве, часто объединяют в группу «реакции на лактонное кольцо». Наибольшее распространение в анализе препаратов сердечных гликозидов получи ли реакции: Раймонда (с 3% раствором м-динитробензола в бензоле), Легаля (с 5% раствором нитропруссида натрия), Татье (с 0,075% раствором 2,4-динитрофенилсульфона),' Балье (с 1% раствором пикрата натрия). Полученные в результате реакций комплексные соединения имеют оранжево-красную окраску, за исключением реакций Раймонда и Татье (соответственно окраска синяя и голубая). Наибольшее распространение получила реакция Легаля. Она используется в анализе практически всех субстанций и лекарственных форм. [10]

Заготовка сырья, содержащего сердечные гликозиды

При сборе, сушке и хранении сырья нужно создать условия, препятствующие ферментативному гидролизу гликозидов. Надземные части собирают в сухую погоду, в небольшую по объему тару (лучше корзины, ящики с отверстиями) и быстро, через 2-3 часа (чтобы не произошло самосогревание сырья) доставляют к месту сушки. Сушка для большинства видов рекомендуется быстрая, в тонком слое, при темп. 50-700. Можно при этой темп. выдержать сырье 1-2 часа, а затем, после дезактивации ферментов, досушивать его при обычной температуре.

Сроки заготовки сырья индивидуальны.

1)                 Листья наперстянки - Folia Digitalis (Наперстянка красная (пурпуровая) - Digitalis purpurea L.): сырье рекомендуется собирать в фазе цветения, в солнечный день, так как гликозиды накапливаются интенсивнее на свету. При возделывании наперстянки в виде однолетней культуры листья срезают 2-3 раза за лето без черешков (они затрудняют сушку, а биологически активных веществ не содержат).

2)                 Наперстянка шерстистая - Digitalis lanata Ehrh.: см. Наперстянка пурпурная. Для получения дигиланида С листья сушат при температуре 80°С, а дигоксина - не выше 45°С.

3)                 Цветки ландыша - Flores Convallariae

Листья ландыша - Folia Convallariae

Трава ландыша - Herba Convallariae

Ландыш майский - Convallaria majalis L. и его разновидности: ландыш кавказский - Convallaria L. transcaucasica Utk., ландыш дальневосточный (Кейске) - С. Keiskei: траву и листья ландыша срезают ножом или серпом на высоте 3-5 см от почвы, выше бурых чешуйчатых листьев, где расположены почки возобновления. Цветки срезают с остатком цветоноса не длиннее 20 см. Нельзя обрывать или выдергивать растения. Для быстрого восстановления зарослей срезают не более 25% от общего числа особей. Повторные заготовки в зависимости от района произрастания проводят через 3-6 лет. В южных районах заросли восстанавливаются быстрее. [2,6]

При организации заготовки следует иметь в виду, что биологическая активность сырья снижается от фазы начала цветения к концу фазы цветения в 2,5 раза. Экспериментальным путем установлено, что ландыш накапливает наибольшее количество действующих веществ, в том числе конваллотоксина, на более осветленных участках леса. Большее содержание действующих веществ характерно для относительно мелких по размеру листьев, с увеличением размеров листьев повышается количество балластных веществ.

В лесных растительных сообществах с участием ландыша можно повысить биологическую активность сырья в 2-6 раз, увеличивая освещенность нижних ярусов леса (выборочная рубка деревьев первого яруса, уничтожение возобновленного древостоя, кустарников) или внося удобрения.[2]

4)                 Трава адониса весеннего - Herba Adonidis vernalis

Адонис весенний - Adonis vernalis L.: заготовку травы целесообразно проводить в период массового плодоношения, когда она содержит максимальное количество карденолидов. Это к тому же позволяет увеличить сбор сырья при условии нанесения наименьшего ущерба для зарослей. Учитывая отсутствие потенциального запаса плодов (семена дают всходы только через 10-12 лет), медленное развитие особей (максимальное развитие только к 50 годам), нужно тщательно соблюдать правила заготовки сырья.

Стебли срезают выше коричневых чешуй на высоте 7-10 см от поверхности почвы серпом, секатором, ножницами или же скашивают косой вместе с другими растениями, а затем выбирают из скошенной массы побеги горицвета. Нельзя (!) обрывать, выдергивать побеги, так как это ведет к повреждению почек возобновления. Примерно на каждые 10 м2 заросли следует оставлять несрезанными 1-2 хорошо развитых экземпляра для обсеменения. Заготовку на одном и том же месте при соблюдении правил сбора можно проводить не чаще одного раза в 3-4 года. В целях охраны зарослей необходимо организовывать заказники, прекратить распашку земель, занятых зарослями горицвета весеннего. [1]

Собранное сырье укладывают рыхлым слоем в открытую тару (ящики, плетеные корзины), так как в мешках оно быстро чернеет. При перевозке на дальние расстояния кузов машины должен быть оборудован стеллажами или решетками, на которые раскладывают траву. Перед сушкой удаляют посторонние растения, минеральные примеси, обрезают стебли с бурыми чешуйчатыми листьями, если они попали в сырье.

Траву сушат в сушилках при температуре 50-60°С или в хорошую погоду на продуваемых чердаках, под навесами, раскладывая тонким слоем на натянутую сетку, марлю или стеллажи; в процессе сушки сырье периодически переворачивают. Перед упаковкой его выдерживают 2-3 дня в помещении и лишь затем упаковывают.[2]

В общем: любое сырье, содержащее СГ, для сушки раскладывают на сетки слоем не толще 1 см и сушат при температуре 50-60°С или на воздухе в тени (чердаки, воздушные сушилки), переворачивая их 1-2 раза; цветки не переворачивают. После сушки удаляют пожелтевшие и побуревшие листья и цветки, примеси других растений, минеральные примеси. Собранное в сухую погоду сырье укладывают в небольшую по объему тару (желательно корзины) и быстро доставляют к месту сушки, не допуская самосогревания сырья. Для большинства видов сырья проводят быструю сушку при температуре 50-70°С, чтобы инактивировать действие ферментов, которые могут вызвать нежелательный гидролиз гликозидов. Для отдельных видов сырья допустима воздушная сушка. Иногда для одного и того же вида сырья предусмотрены различные режимы сушки в зависимости от того, какой гликозид надо получить (см. Наперстянка шерстистая).

Хранят сырье в сухих, хорошо проветриваемых помещениях при температуре не выше 15°С по списку Б (семена строфанта по списку А). Ежегодно проводится контроль биологической активности. [6]

Фармакологические свойства

Основным свойством сердечных гликозидов является их избирательное действие на сердце. Главную роль в фармакотерапевтическом эффекте СГ играет усиление систолы (кардиотоническое действие, положительное инотропное действие), связанное с прямым влиянием препарата на миокард. Систолическое сокращение становится более энергичным и быстрым. На ЭКГ проявляется укорочением интервала Q-T; со стороны желудочкового комплекса типичны также снижение сегмента S-T ниже изоэлектрической линии, уменьшение, сглаживание или инверсия зубца Т.

При сердечной недостаточности СГ заметно увеличивают ударный и минутный объем сердца. Важно, что работа сердца повышается без увеличения потребления им кислорода (на единицу работы).

Кардиотоническое действие СГ связывают с их ингибирующим влиянием на Na, K- АТФазу мембраны кардиомиоцитов, что приводит к увеличению внутриклеточного содержания ионов натрия и снижению – ионов калия. Повышение внутриклеточной концентрации ионов натрия приводит к повышению его обмена с внеклеточными ионами кальция, поступление которых в клетку возрастает. В свою очередь, последнее способствует освобождению дополнительных количеств ионов кальция из саркоплазматического ретикулума. В целом, содержание свободных ионов кальция в саркоплазме увеличивается. Они взаимодействуют с тропаниновым комплексом и устраняют его тормозящее влияние на сократительные белки миокарда. Происходит взаимодействие актина с миозином, что проявляется быстрым и сильным сокращение миокарда.

Важно, что работа сердца повышается на фоне урежения сердечного ритма (отрицательное хромотропное действие) и удлинения диастолы. Это создает наиболее экономный режим работы сердца: сильные систолические сокращения сменяются достаточными периодами «отдыха», благоприятствующими восстановлению энергетических ресурсов в миокарде.

Кроме того, СГ, оказывая прямое угнетающее влияние на проводящую систему сердца и тонизируя блуждающий нерв, снижают скорость проведения возбуждения (отрицательное дромотропное действие).[9]

Важной характеристикой СГ является их способность к кумуляции. Чем продолжительнее действую СГ ,тем больше они кумулируют. Речь идет о материальной кумуляции, т.е. о накоплении самого вещества в организме. Особенно выраженная кумуляция отмечена для дигитоксина (период полувыведения 160 часов). В меньшей степени кумулируют дигоксин (34-36 часов) и целанид.

По длительности действия и способности кумулировать гликозиды наперстянки и строфантин располагаются в следующем порядке: дигитоксин > дигоксин > целанид > строфантин. [4]

Сердечные гликозиды также действуют на структуру актомиозинового комплекса - ускоряется образование актомиозинового комплекса. Но так как сердечные гликозиды являются высоко поверхностно активными соединениями, то они улучшают скольжение белков относительно друг друга при скручивании.

Сердечные гликозиды замедляют проводимость в АВ-узле, что является одним из механизмов появления брадикардии. Замедление сердечных сокращений связано также с влиянием на парасимпатическую систему: сердечные гликозиды повышают тонус парасимпатической системы за счет кардиокардиального рефлекса, рефлекса с барорецепторов дуги аорты, а также рефлекса Бейнбриджа. Под действием сердечных гликозидов уменьшается активность фермента - холинэстеразы, поэтому ацетилхолина идет медленнее, он накапливается и идет накопление эффекта вагуса. [9]

Влияние заместителей на фармакологические свойства

Химическое строение сердечных гликозидов оказывает влияние на их кардиотоническую активность. Наиболее биологически активны соединения с цис-сочленением колец А/B, C/D; b-ориентацией лактонного кольца и других функциональных групп (ОН-группа у С3). Введение ОН-группы в С11, С12-положения повышает, а в С16-положение снижает активность, ацетилирование этой группы повышает токсичность; присутствие -СНО у С10 усиливает эффект гликозидов, ускоряет его и повышает токсичность гликозидов. На скорость и силу кардиотонического эффекта, кроме того, оказывает влияние характер углеводного компонента: наиболее сильное, но кратковременное воздействие вызывают монозиды; с удлинением углеводной цепочки действие становится более мягким и длительным. Чистые агликоны плохо удерживаются сердечной мышцей, поэтому действуют кратковременно, кроме того, они токсичны (за исключением буфадиенолидов). [5]