Адренергичекие средства

АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

(СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПЕРЕДАЧУ  ВОЗБУЖДЕНИЯ В  АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ  СИНАПСАХ) (АДРЕНОМИМЕТИЧЕСКИЕ  И АДРЕНОБЛОКИРУЮЩИЕ  СРЕДСТВА) 

     Напомним, что в адренергических синапсах передача возбуждения осуществляется посредством медиатора норадреналина (НА). В пределах периферической иннервации норадреналин принимает участие  в передаче импульсов с адренергических (симпатических) нервов на эффекторные  клетки.

     В ответ на нервные импульсы происходят освобождения норадреналина в синаптическую  щель и последующее взаимодействие его с адренорецепторами постсинаптической  мембраны. Адренергические рецепторы  находятся в ЦНС и на мембранах  эффекторных клеток, иннервируемых  постганглионарными симпатическими нервами.

     Существующие  в организме адренорецепторы  обладают неодинаковой чувствительностью  к химическим соединениям. С одними веществами образование комплекса  лекарство-рецептор вызывает повышение (возбуждение), с другими снижение (ингибирование) активности иннервируемой  ткани или органа. Для объяснения этих различий в реакциях разных тканей в 1948 году Ahlquist предложил теорию существования  двух типов рецепторов: альфа и  бета . Обычно стимуляция альфа-рецепторов вызывает эффекты возбуждения, а  стимуляция бета-рецепторов сопровождается, как правило, эффектами ингибирования, торможения. Хотя в целом, альфа-рецепторы  относятся к рецепторам возбуждающим, а бета-рецепторы - рецепторам тормозного плана, из этого правила имеются  определенные исключения. Так, в сердце, в миокарде превалирующие бета-адренорецепторы  являются стимулирующими по характеру. Возбуждение бета-рецепторов сердца повышает скорость и силу сокращений миокарда, сопровождается повышением автоматизма и проводимости в AV-узле. В ЖКТ и альфа- и бета-рецепторы  являются ингибирующими. Их возбуждение  вызывает релаксацию гладкой мускулатуры  кишечника.

     Адренергические рецепторы локализованы на клеточной  поверхности.

     Все альфа-рецепторы подразделяются на основании сравнительной избирательности  и силы эффектов как агонистов, так  и антагонистов на альфа-1- и альфа-2-рецепторы. Если альфа-1-адренорецепторы локализованы постсинаптически, то альфа-2-адренорецепторы  локализованы на пресинаптических мембранах. Основная роль пресинаптических альфа-2-адренорецепторов заключается в их участии в  системе ОБРАТНОЙ ОТРИЦАТЕЛЬНОЙ  СВЯЗИ, регулирующей освобождение медиатора  норадреналина. Возбуждение этих рецепторов тормозит освобождение норадреналина  из варикозных утолщений симпатического волокна.

     Среди постсинаптических бета-адренорецепторов выделяют бета -1-адренорецепторы (локализованы в сердце) и бета-2-адренорецепторы (в бронхах, сосудах скелетных  мышц, легочных, мозговых и коронарных сосудах, в матке).

     Если  возбуждение бета-1-рецепторов сердца сопровождается повышением силы и частоты  сердечных сокращений, то при стимуляции бета-2-адренорецепторов наблюдается  снижение функции органа - расслабление гладкой мускулатуры бронхов. Последнее  означает, что бета-2-адренорецепторы, есть классические тормозные адренорецепторы.

     Количественное  соотношение в разных тканях альфа- и бетарецепторов различно. Преимущественно  альфа-рецепторы сосредоточены в  кровеносных сосудах кожи и слизистых  оболочек, мозга и сосудах брюшной  области (почек и кишечника, сфинктерах ЖКТ, трабекулах селезенки). Как видно, указанные сосуды относятся к  разряду емкостных сосудов.

     В сердце локализованы приемущественно  бета-1-стимулирующие адренорецепторы, в мышцах бронхов, мозговых, коронарных, легочных сосудах в основном находятся  бета-2-тормозные адренорецепторы. Такое  расположение эволюционно выработано, убегает при возникновении опасности : необходимо расширить бронхи, увеличить  просвет сосудов головного мозга, повысить работу сердца.

     Действие  норадреналина на адренорецепторы  кратковременно, так как до 80% выделившегося  медиатора быстро захватывается, поглощается  посредством активного транспорта окончаниями адренергических волокон. Катаболизм (разрушение) свободного норадреналина  осуществляется путем окислительного дезаминирования в адренергических  окончаниях и регулируется ферментом  моноаминооксидазой (МАО), локализованной в митохондриях и везикулах мембран. Метаболизм выделившегося из нервных  окончаний норадреналина осуществляется путем метилирования цитоплазматическим ферментом эффекторных клеток - КАТЕХОЛ-О-МЕТИЛТРАНСФЕРАЗОЙ (КОМТ). КОМТ есть и в синапсах, есть и в плазме и в ликворе.

     Возможности фармакологического воздействия на адренергичес кую передачу нервных  импульсов довольно разнообразны. Направленность действия веществ может быть следующей:

     1) влияния на синтез норадреналина; 

     2) нарушение депонирования норадреналина  в везикулах; 

     3) угнетение ферментативной инактвации  норадреналина; 

     4) влияние на выделение норадреналина  из окончаний; 

     5) нарушение процесса обратного  захвата норадреналина пресинаптическими  окончаниями; 

     6) угнетение эктранейронального захвата  медиатора; 

     7) непосредственное воздействие на  адренорецепторы эффекторных клеток.

КЛАССИФИКАЦИЯ АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ  СРЕДСТВ

     Учитывая  преимущественную локализацию действия, все основные средства, влияющие на передачу возбуждения в адренергических  синапсах, делятся на 3 основные группы:

     I. АДРЕНОМИМЕТИКИ, то есть средства, стимулирующие адренорецепторы,  действующие подобно медиатору  НА, подражающие ему. 

     II. АДРЕНОБЛОКАТОРЫ - средства, угнетающие  адренорецепторы. 

     III. СИМПАТОЛИТИКИ, то есть средства, оказывающие блокирующий эффект  на адренергическую передачу  с помощью непрямого механизма. 

     В свою очередь, среди АДРЕНОМИМЕТИКОВ  выделяют:

     1) КАТЕХОЛАМИНЫ: адреналин, норадреналин, дофамин, изадрин; 

     2) НЕКАТЕХОЛАМИНЫ: эфедрин. 

     КАТЕХОЛАМИНЫ - это вещества, содержащие ядро катехола или орто-диоксибензола (орто - верхнее  положение атома углерода).

     I группа средств, АДРЕНОМИМЕТИКИ, состоит из 3-х подгрупп средств. 

     Прежде  всего выделяют:

     1) СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ОДНОВРЕМЕННО  АЛЬФА- И БЕТА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ,  то есть АЛЬФА, БЕТА-АДРЕНОМИМЕТИКИ:

     а) АДРЕНАЛИН - как классический, прямой альфа, бета-адреномиметик;

     б) ЭФЕДРИН - непрямой альфа, бета-адреномиметик;

     в) НОРАДРЕНАЛИН - действующий как медиатор на альфа, бета-адренорецепторы, как  лекарство - на альфа-адренорецепторы.

     2) СРЕДСТВА СТИМУЛИРУЮЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО  АЛЬФА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ, то есть  АЛЬФА-АДРЕНОМИМЕТИКИ: МЕЗАТОН (альфа-1), НАФТИЗИН (альфа-2), ГАЛАЗОЛИН (альфа-2).

     3) СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО  БЕТА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ, БЕТА-АДРЕНОМИМЕТИКИ:

     а) НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ, то есть действующие  и на бета-1, и на бета-2-адренорецепторы - ИЗАДРИН;

     б) СЕЛЕКТИВНЫЕ - САЛЬБУТАМОЛ (преимущественно  бета-2-рецепторы), ФЕНОТЕРОЛ и др.

     II. АДРЕНОБЛОКИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА (АДРЕНОБЛОКАТОРЫ) 

     Группа  также представлена 3-мя подгруппами  препаратов.

     1) АЛЬФА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ: 

     а) НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ - ТРОПАФЕН, ФЕНТОЛАМИН, а также дигидрированные алкалоиды  спорыньи - ДИГИДРОЭРГОТОКСИН, ДИГИДРОЭРГОКРИСТИН и др.;

     б) СЕЛЕКТИВНЫЕ - ПРАЗОЗИН;

     2) БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ: 

     а) НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ (бета-1 и бета-2) - АНАПРИЛИН  или ПРОПРАНОЛОЛ, ОКСПРЕНОЛОЛ (ТРАЗИКОР) И ДР.;

     б) СЕЛЕКТИВНЫЕ (бета-1 или кардиоселективные) - МЕТОПРОЛОЛ (БЕТАЛОК).

     III. СИМПАТОЛИТИКИ: ОКТАДИН, РЕЗЕРПИН, ОРНИД. 

     Разбор  материала начнем со средств, действующих  на альфа и бета-адренорецепторы, то есть со средств группы альфа, бета-адреномиметиков.

     Наиболее  типичным, классическим представителем, альфа, бета -адреномиметиков является АДРЕНАЛИН (Adrenalini hydrochloridum, в амп. 1 мл, 0, 1% раствор).

     Получают  адреналин синтетическим путем  либо путем выделения из надпочечников  убойного скота.

     МЕХАНИЗМ  ДЕЙСТВИЯ: оказывает прямой, непосредственный, возбуждающий эффект на альфа- и бета-адренорецепторы, поэтому он прямой адреномиметик.

     ЭФФЕКТЫ АДРЕНАЛИНА ПРИ ДЕЙСТВИИ НА АЛЬФА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ

     Адреналин суживает большинство кровеносных  сосудов, особенно сосудов кожи, слизистой, органов брюшной полости и  пр. В этой сязи адреналин повышает АД. Препарат действует на вены и  артерии. Действие адреналина при введении в/в развивается практически на кончике иглы, но развивающийся эффект кратковременный всего до 5 минут. С действием адреналина на альфа-адренорецепторы  связаны его эффекты на орган  зрения. Стимулируя симпатическую иннервацию радиальной мышцы радужки глаза - m. dilatator pupillae - адреналин расширяет  зрачок (мидриаз). Данный эффект кратковременен, практического значения не имеет, имеет  только физиологическое значение (чувство  страха, "у страха глаза велики").

     Следующий эффект, связанный с действием  адреналина на альфаадренорецепторы - сокращение капсулы селезенки. Сокращение капсулы селезенки сопровождается выбросом в кровь большого количества эритроцитов. Последнее носит защитный характер при реакциях напряжения, например, вследствие гипоксии и кровопотери.

     ЭФФЕКТЫ, СВЯЗАННЫЕ С ДЕЙСТВИЕМ  АДРЕНАЛИНА НА БЕТА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ.

     Бета-1-адренорецепторы - это стимулирующего плана рецепторы, их локализация в сердце, миокарде. Возбуждая их, адреналин увеличивает  все 4 функции сердца:

     - повышает силу сокращений, то  есть увеличивает сократимость  миокарда (положительный инотропный  эффект);

     - повышает частоту сокращений (положительный  хронотропный эффект);

     - улучшает проводимость (положительный  дромотропный эффект);

     - повышает автоматизм (положительный  батмотропный эффект).

     В результате увеличивается ударный  и минутный объемы. Это сопровождается повышением метаболизма в миокарде и увеличением потребления кислорода  им, снижается эффективность работы средца. Сердце работает неэкономно, КПД  становится низким.

     СО  СТИМУЛЯЦИЕЙ БЕТА-1 И БЕТА-2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ СВЯЗАНЫ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ. Адреналин стимулирует ГЛИКОГЕНОЛИЗ (распад гликогена), что ведет к  повышению сахара в крови (гипергликемия). В крови повышается содержание молочной кислоты, калия, уровень свободных  жирных кислот (липолиз).

     Возбуждение бета-2-адренорецепторов (это тормозной  классический тип бета-адренорецепторов) ведет к расширению бронхов - бронходилатации. Особенно выражено действие адреналина на бронхи, если они находятся в  спазме, то есть при бронхоспазме. При  этом очень важно, что адреналин  как бронхолитик действует сильнее (как и другие адреномиметики), чем  М-холиноблокаторы (например, атропин).

     Кроме того, адреналин уменьшает секрецию желез трахеобронхиального дерева (особенно сильно за счет сужения сосудов  слизистой оболочки бронхов). Еще  с бета-2-рецепцией связано расширение под действием адреналина коронарных, легочных сосудов, сосудов скелетных  мышц, мозга.

     ДЕЙСТВИЕ  АДРЕНАЛИНА НА ЦНС

     Препарат  оказывает слабое возбуждающее действие на ЦНС, являющееся больше физиологическим  эффектом. Фармакологического значения не имеет.

     ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ АДРЕНАЛИНА, СВЯЗАННЫЕ С АЛЬФА-АДРЕНОРЕЦЕПЦИЕЙ

     1) Как противошоковое средство (при  острой гипотонии, коллапсе, шоке). Причем данное показание связано  с 2 эффектами: повышением тонуса  сосудов и стимулирующим влиянием  на сердце. Введение в/в.