Анализ веществ местноанестезирующего действия

Риотот

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Льлдь

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

                                                           ВВЕДЕНИЕ

В современной жизни местные анестетики применяются очень часто и во многих областях медицины: в стоматологии, офтальмологии, хирургии,для небольших оперативных вмешательств, геникологии, отоларингологии и др.

Местноанестезирующими средствами называются такие вещества, которые способны обратимо угнетать проведение возбуждения по нерву. В зависимости от места аппликации, анестетики вызывают разные виды анестезии: терминальную, проводниковую и инфильтрационную.

При терминальной или поверхностной  анестезии вещество наносят на поверхность  слизистой оболочки, где он блокирует  чувствительные нервные окончания. Кроме того, анестетик может быть нанесен на раневую или язвенную поверхность.

При инфильтрационной анестезии  обезболивание достигается путем  послойного пропитывания тканей в области  операционного поля. В этом случае анестетик воздействует как на чувствительные нервные окончания, так и на нервные  проводники.

Основоположником местной  анестезии является русский ученый Василий Константинович Анреп, который в 1879 году впервые обнаружил анестезирующие свойства кокаина, что активизировало работу химиков.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Требования, предъявлеямые к местноанестезирующим препаратам.

Было синтезировано огромное количество веществ, обладающих анестезирующей активностью, но лишь некоторые из них  удовлетворяли требованиям, предъявляемым  к этой группе веществ.

Основные требования, предъявляемые  к местным анестетикам:

1. Они должны обладать  высокой степенью избирательности  действия на нервную ткань. 

2. Не оказывать отрицательного  действия на организм, т. е.  не вызывать побочных реакций  и обладать малой токсичностью.

3. Анестезия должна наступать  быстро, достаточной глубины и  продолжительности независимо от  способа введения анестетика.

4. Местные анестетики должны  хорошо растворяться в воде  и не разрушаться при хранении  и стерилизации.

5. Они должны суживать  кровеносные сосуды (по крайней  мере не расширять их).

 

       Классификация местных анестетиковпо химическому сроению

По химическому  строению местноанестезирующие средства делят на две группы: I) сложные эфиры ароматических кислот (новокаин, дикаин, анестезин, кокаин); 2) замещенные амиды кислот (лидокаин, триме-каин, пиромекаин, бупивакаин, бензофурокаин, мепивакаин, этидокаин, прилокаин).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

История открытия препаратов местноанестезирующего действия

Для местного обезболивания тканей во время оперативных  вмешательств издавна применяли  охлаждение льдом или легкоиспаряющимися жидкостями, перетягивание конечностей жгутами. Однако лишь после открытия фармакологами местноанестезирующих средств метод местного обезболивания получил широкое распространение в хирургии. В 1859 г. Ниман и Векслер выделили из листьев коки кокаин, который в дальнейшем стал использоваться в медицинской практике для местной анестезии. Первым анестезию кокаином предложил русский врач В. К. Анреп, который в 1879 г. наблюдал свойства кокаина в эксперименте на животных и на себе. Впоследствии хирургические операции с применением кокаина провели И. Н. Кацауров, А. И. Лукашевич, С. П. Коломнин, В. Ф. Войно-Ясенецкий и др. В 1884 г. кокаин был впервые использован при офтальмологических операциях. Однако недостаточное знание токсичности и дозирования стало причиной тяжелых осложнений, а в некоторых случаях— и гибели больных. Все это способствовало поиску менее токсичных аналогов кокаина.

После того как  в 1892 г. было обнаружено, что местноанестезирующие свойства кокаина связаны с наличием в его структуре бензойной кислоты, образующей сложный эфир с аминоспиртом, совместными усилиями химиков и фармакологе были синтезированы и исследованы несколько тысяч структурных аналогов кокаина. Однако большинство из них не удовлетворяло требованиям, предъявляемым к этим лекарственным средствам (ЛС). В 1897 был синтезирован эккаин

 

 

 

Это вещество обладало анестезирующим эффектом, но он был слишком коротким.

В 1890 году химик  Эдуарт Ритзерт синтезировал этиловый эфир п-аминобензойной кислоты, впоследствии этот препарат стал выпускаться под названием анестезин.

 

 

 

Анестезин вызывал  онемение языка и губ длительное и сильное. Недостаток этого препарато в том, что он не растворяется в воде , поэтому невозможно вводить в идее инъекций.

В 1897 году Альфред  Анхорн синтезировал нео-ортоформ

 

 

Вещество  обладало анестезирующим действием, но и местнораздражающее действие было сильным.

В 1898 синтезирован нирванин. Главный его недостаток – сильная боль и раздражение после анестезии.

 

 

 

В 1904 году А. Анхорн синтезировал и запатентовал вещество – прокаина гидрохлорид (новокаин)

 

 

 

 

Вскоре был  синтезирован аналог новокаина –  дикаин (тетракаина гидрохлорид). Он применяется сейчас только в офтальмологии.

 

 

 

 

 

В 1943 году Лефгрен синтезировал лидокаин, который и в настоящее время широко применяется в клинической практике.

В основе всех местных анестетиков лежит анестезиофорный фармакофор

 

 

 

В общем виде молекулу местного анестетика можно  представить следующим образом:

R1

Ar — X — (CH2)n — N , где:

R2

Ar — ароматический радикал (липофильная, незаряженная)

R1 R2 — алкильные  группировки; 

 Создано  большое количество средств для местного обезболивания, но продолжаются дальнейшие исследования, направленные на создание новых ЛС. Целью поиска является синтез соединений:

- с низким  местнораздражающим действием,

- с низкой  общей токсичностью,

- с быстрым  началом эффекта,

- с продолжительным  действием.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Анализ качества местноанестезирующих препаратов

Анализ качества состоит  из нескольких этапов:

Приемочный контроль, заключается в проверке поступающего лекарственного препарата по следующим показателям: «Описание», «Упаковка»,  «Маркировка». Контроль по показателю «Описание» включает проверку цвета, запаха, отсутствие механических включений. При проверке по показателю «Упаковка» особое внимание обращается на её целостность и соответствие физико-химическим свойствам ЛП. При контроле по показателю «Маркировка» необходимо проверить имеются ли на этикетке название прдприятие-изготовителя, проверять наименование лекарственного препарата, его массу, концентрацию, состав, номер серии, срок годности и дата фасовки.

Физический контроль. Физический контроль заключается в проверке общей массы или объема ЛФ, количества и массы отдельных доз (не менее трех доз), входящих в данную ЛФ. При проверке ЛФ контролируется также качество укупорки.

Химический контроль. Химический контроль заключается в оценке качества изготовления ЛС по показателям «Подлинность», «Испытания на чистоту и допустимые пределы примесей» (качественный анализ) и «Количественное определение» (количественный анализ) ЛВ, входящих в его состав.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Основными препаратами  группы синтетических  местноанестезирующих лекарственных средств, производных п-аминобензойной кислоты, являются:

Новокаин

 

 

 

Анестезин

 

 

 

Дикаин

 

 

Преимущество  этих соединений перед кокаином в  том, что они просты по структуре  и доступны для синтеза, менее  токсичны, не вызывают привыкания. Исключение составляет лишь дикаин. Он в 10 раз токсичнее  кокаина.

Эфиры п-аминобензойной кислоты, имея близкое родство в химическом структуре,дают ряд общих реакций, как, например, образование азокрасителя за счёт свлбодной аминогруппы в ароматическом кольце. Имея ароматическое ядро могут бромироваться, нитроваться, сульфироваться. Эти общие реакции лежат и в основе количественного определения: нитритометрия, броматометрия, колориметрический метод и др. Кроме того  каждому препарату присущи и частные и специфические реакции на характерные функциональные группы.

По физическим свойствам сложные эфиры п-аминобензойной кислоты представляют собой белые или бесцветный кристаллические вещества без запаха. Бензокаин ( анестезин ) очень мало растворим в воде. Он является слабым основанием, его соли не прочны и быстро гидролизуются. Новокаина и дикаина гидрохлорид также легко гидролизуется, в качесве стабилизатора используют 0.1М раствор соляной кислоты. Новокаин и дикаин очень легко растворимы в воде. Таким образом анестезин можно отличить от других анестетиков по растворимости в воде. 

 

Основные  вещества местноанестезирующего действия, производные диметилфенилацетамида:

Тримекаина гидрохлорид. Очень легко растворим в воде, легко – в этаноле и хлороформе.

 

 

Лидокаина гидрохлорид. Очень легко растворим в воде, легко – в спирте и хлороформе.

 

 

 

Бупивокаина гидрохлорид. Легко растворим в вожже и этаноле.

 

 

 

Эти вещества представляют собой белые или  с желтоватым оттенком кристаллические  порошки.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Общие реакции подлинности на местноанестезирующие лекарственные   препараты,производные п-аминобензойной кислоты.

1. Подлинность анальгина, анестезина, дикаина устанавливают по ИК-спектрам, снятых после прессования в таблетках бромида калия в области 4000-400 см , путём сравнения со стандартными спектрами, приведёнными в НД, либо со спектрами стандартных образцов, или по характеристическим полосам поглощения. ИК спектроскопия – метод, основанный на поглощении исследуемыми веществами монохроматического излучения. Это колебательная спектроскопия. С её помощью исследуются колебания ядер в молекулах, а точнее – в функциональных группах.
2. УФ-спектроскопия. Это электронная спектроскопия, рассматривает движение электронов. Необходимым условием для исследуемых веществ является наличие хромофоров (группы атомов, избирательно поглощающие электромагнитное излучение в ближней УФ-области). Идентификация по УФ-спектрам возможна следующим образом: сравнением УФ-спектров исследуемого и стандартного вещества; по положению максимумов; по положению максимумов и минимумов. Так, анестезин имеет в области 230-350 нм максимум при 281 нм и минимум при 238 нм. Водный раствор прокаина имеет максимум поглощения при 290 нм. Раствор тетракаина в воде в области 220-350 нм должен иметь 2 максимума при 227 нм и 310 н, а также минимум поглощения при 249 нм.

Химические  методы определения подлинности.

1. Реакции на первичную ароматическую группу

• Реакция диазотирования с последующим азосочетанием ( с в-нафтолом в щелочной среде). В эту реакцию не вступает тетракаин, т.к. он представляет собой вторичный ароматический амин.

 

• Реакция образования оснований  Шифа. В качестве реактивов используется ванилин в серной кислоте,

 

 

 раствор п-диметиаминобензальдегида. Образуются продукты реакции желтого цвета.

 

 

 

 

 

К реакциям этого типа также относится  Лигниновая проба или проба Овчинникова. Реактивом является неотбеленная бумага. На бумаге появляется желтое пятно.

 

 

 

 

 

Образование  красителя Стенгауза с фурфолом в кислой среде

 

 

 

• Реакция окисления. В качестве окислителя берут раствор калия перманганата

 

 

 

Анестезин в кислой среде обесцвечивает  перманганат калия через 1-2 минуты.

Новокаин – окраска исчезает мгновенно.

Бупивокаин – не даёт реакции.

 

• Реакция с реактивом Инмана-Динтзиса

 

 

 

• Реакция с реактивом Левенсона –Евгеньева. У этой реакции очень высокая чувствительность и селективность, она используется для идентификации ароматической аминогруппы.. Окраска от красной до синей. Также используется для фотоколориметрического  определения.

 

 

• С реактивом Цинке. Продуктом реакции является ацисоль хиноидной структуры жёлтого цвета

 

 

 

• Под действием хлороформа и спиртового раствора натрия первичные ароматические амины образуют изонитрилы, имеющие тошнотворный запах

 

 

 

 

 

 

2. Реакции на сложноэфирную группу.

• Гидроксамовая реакция. Реакция протекает под действием гидроксиламина в щелочной среде. После подкисления хлороводородной кислотой и прибавления раствора хлорида железа (III) образуются гидроксоматы железа: у бензокаина – красно-бурого цвета, у прокаина – вишнёвого.

 

 

 

                                         Специфические реакции на анестезин.

Специфической реакцией на анестезин является реакция на этиловый спирт после гидролиза препарата по образованию йодоформа. Образуется желтый осадок и ощущается характерный запах

 

 

 

 

 

Другой  реакцией, подтверждающей подлинность  анестезина , является реакция окисления его хлорамином в присутствие хлороводородной кислоты. Образующийся продукт окисления анестезина имеет красновато-оранжевое окрашивание, которое более отчётливопоявляется при взбалтывании смеси с эфиром.