Болезнь Альцгеймера

     Параклинические исследования 
   Нейропсихологическое исследование 
   Применение специально разработанного комплекса нейропсихологических методик позволяет существенно расширить возможности выявления и оценки высших корковых функций, памяти и мыслительной деятельности пациента уже на относительно ранних этапах заболевания, вызывающих нередко серьезные диагностические трудности в отграничении проявлений деменции альцгеймеровского типа от возрастного видоизменения мнестико-интеллектуальных функций или от иных форм церебральной патологии. Структурные особенности нейропсихологического синдрома нарушения высших психических функций как при болезни Альцгеймера, так и при сенильной деменции альцгеймеровского типа особенно отчетливо выступают на этапе умеренно выраженного слабоумия, когда завершается формирование психопатологического синдрома амнестической деменции с корковыми очаговыми расстройствами. 
   Для нейропсихологического обследования больных, страдающих деменцией альцгеймеровского типа, применяется традиционная схема, разработанная школой А.Р. Лурии, но специально адаптированная для таких больных. Эта методика позволяет выявить и количественно оценить нарушения памяти, интеллектуальных операций и различных корковых функций: речи, праксиса, зрительного гнозиса, оптико-пространственной деятельности, а также письма, чтения, счета и др. 
   Методика анализа данных нейропсихологического исследования основана на концепции А.Р. Лурии (1973) о системной динамической локализации высших психических функций и участии трех основных блоков мозга в их иерархической организации. 
   У всех больных с деменцией альцгеймеровского типа структура нейропсихологического синдрома характеризуется сочетанием нарушений операциональных и регуляторных факторов, которые по мере утяжеления деменции нарастают. Однако были установлены и определенные различия между группами больных с собственно болезнью Альцгеймера и сенильной деменцией альцгеймеровского типа. Эти различия определяются разной представленностью в структуре синдрома дефектов операциональных и различных регуляторных факторов, а также разной последовательностью вовлечения в патологический процесс различных морфофункциональных зон мозга. 
   У больных с собственно болезнью Альцгеймера на этапе умеренной деменции в структуре нейропсихологического синдрома представлены в основном нарушения операциональных составляющих психической деятельности (оптико-пространственных функций, номинативной функции речи, кинестетической и кинетической организации движений, зрительного гнозиса, письма и чтения), которые обеспечиваются вторым блоком мозга, а также снижение энергетического обеспечения деятельности и ее нейродинамических параметров, обеспечиваемые первым блоком мозга. 
   При сенильной деменции альцгеймеровского типа на первый план выступают дефекты в функционировании третьего блока мозга: нарушение программирования, произвольной регуляции деятельности и контроля за ее протеканием, а также (в меньшей степени) снижение активационного обеспечения деятельности и ее динамических параметров (первый блок) при относительной сохранности операциональных составляющих (второй блок мозга). 
   Указанная последовательность свидетельствует о том, что по мере прогрессирования деменции при болезни Альцгеймера в патологический процесс вовлекаются сначала теменные, теменно-затылочные и височные отделы мозга с последующим распространением его на префронтальные и премоторные зоны. При сенильной деменции вовлечение структур мозга в болезненный процесс происходит в направлении от передних к задним отделам мозга. 
   На этапе начальной (мягкой) деменции нейропсихологический синдром нарушения высших психических функций еще не получает своей завершенности.Однако и на этом раннем этапе развития деменции альцгеймеровского типа выявляются существенные различия в структуре нейропсихологического синдрома нарушения высших психических функций, помогающие в дифференциации ее основных клинических форм.

     Нейроинтраскопические исследования 
   Наиболее широко используются для диагностики деменций методы CT и MRI. Эти методы являются обязательными диагностическими методами при обследовании больных, страдающих деменцией, прежде всего потому, что это исследование дает возможность идентифицировать иные заболевания или повреждения головного мозга, которые могут быть ответственны за развитие когнитивных нарушений. 
   Диагностическими СТ-маркерами, подтверждающими диагноз деменции альцгеймеровского типа, являются признаки суммарной и региональной атрофии вещества головного мозга, т.е. уменьшения объема вещества головного мозга, о наличии которого судят по индексам, оценивающим степень расширения субарахноидальных пространств и желудочковой системы по отношению к объему мозговой ткани соответствующих долей мозга (объемные индексы), а также по величине линейных желудочковых индексов (передних рогов, центральных отделов, задних рогов и третьего желудочка). 
   Изучение прижизненных структурных изменений в головном мозге больных с деменцией альцгеймеровского типа на разных этапах течения болезни и в сравнении с контрольными группами у лиц того же возраста без когнитивных нарушений позволило определить ряд компьютерно-томографических признаков, которые с достаточной степенью достоверности дифференцируют больных и здоровых лиц соответствующего возраста  
   В частности, установлено, что при пресенильном типе болезни Альцгеймера выраженность региональной корковой и центральной атрофии (в проекциях височных, лобных и теменных долей), а также увеличение линейных размеров желудочков достоверно превышают аналогичные показатели здоровых лиц того же возраста. 
   Ценность компьютерно-томографических данных для диагностической оценки больных сенильной деменцией неоднородна. При умеренно выраженной сенильной деменции величина показателей, оценивающих выраженность центральной атрофии, статистически достоверно отличается от таковых у группы возрастного контроля по всем указанным выше параметрам, за исключением объемных вентрикулодолевых индексов. Показатели, оценивающие степень корковой атрофии, имеют достоверное отличие от соответствующей возрастной нормы только для проекции медиобазальных отделов височных долей. 
   При сенильной деменции была установлена достоверно большая частота и выраженность поражения белого вещества головного мозга в перивентрикулярной зоне и области семиовальных центров (лейкоараиозис) по сравнению с группой больных, страдающих пресенильной болезнью Альцгеймера. 
   В зарубежной литературе приводится ряд линейных параметров СТ/MRI, которые также имеют диагностическую значимость для отграничения болезни Альцгеймера от возрастных изменений: 1) увеличенное по сравнению с возрастной нормой межкрючковое (interuncal) расстояние; 2) расширение перигиппокампальных щелей; 3) уменьшение объема гиппокампа. Последний признается одним из ранних диагностических признаков. 
   Указывают также на диагностическую значимость методов, позволяющих получить функциональные характеристики мозговых структур. Среди наиболее значимых параметров приводят следующие: 1) билатеральное уменьшение кровотока в височно-теменных отделах коры, по данным SPECT; 2) атрофия височных долей и уменьшение кровотока в височно-теменных отделах коры, по данным CT и SPECT.

     Нейрофизиологические  исследования 
   Нейрофизиологические исследования занимают относительно менее значимое место среди неинвазивных методов диагностической оценки больных деменциями альцгеймеровского типа. 
   Электроэнцефалографическое (ЭЭГ) исследование: патологические ЭЭГ-изменения при деменциях альцгеймеровского типа отмечаются у большинства больных. Наиболее типичны: нарастание медленно-волновой активности (преимущественно ее q-диапазона, чаще низкой или средней амплитуды) и D-активности, а также редукция a-ритма в виде снижения его амплитуды и сглаженности региональных различий по сравнению с возрастной нормой. Выраженность b-активности, как правило, была снижена. Довольно часто (у трети больных) наблюдаются генерализованные билатерально-синхронные q- и D-волны, превышающие по амплитуде основную активность. 
   Диагностическая ценность указанных выше ЭЭГ-изменений неоднозначна. По мнению большинства специалистов, наибольшей диагностической информативностью обладает такой признак, как нарастание медленно-волновой активности, степень его диагностической значимости колеблется от 68 до 91%. 
   ЭЭГ-картирование – метод компьютерного анализа и отображения пространственной организации электрической активности головного мозга (топографическое ЭЭГ-картирование). 
   Применение ЭЭГ-картирования при проспективном исследовании когорты больных с деменциями альцгеймеровского типа показало, что значительное усиление медленно-волновой и особенно D-активности является тем ЭЭГ-параметром, который надежно коррелирует с диагнозом деменции альцгеймеровского типа. При сравнении групп больных с болезнью Альцгеймера и сенильной деменцией альцгеймеровского типа с идентичной тяжестью синдрома деменции были установлены различная топография спектральной ЭЭГ-мощности и различные тенденции ее динамики по мере утяжеления синдрома деменции. 
   В частности, при болезни Альцгеймера на этапе умеренно выраженной деменции установлено резкое снижение спектральной мощности в a-диапазоне с наибольшим подавлением высокочастотных компонентов a-ритма. В q-частотном диапазоне отмечается заметное диффузное усиление мощности (по сравнению с возрастной нормой) во всех отделах мозга с пиком в центральных отведениях. Растет и спектральная мощность в D-частотном диапазоне, пик ее мощности приходится на лобно-центральные области. На стадии тяжелой деменции наблюдается полное выпадение высоко- и среднечастотных компонентов a-активности. Мощность в q- и D-частотном диапазоне, напротив, увеличивается, сопровождаясь генерализацией из центральных областей в теменные и лобные отделы. 
   В группе больных сенильной деменцией (на стадии умеренного слабоумия) отмечается подавление a-ритма в затылочной области, фокус его спектральной мощности (особенно низкочастотного компонента) смещается в теменно-центральные области. Кроме того, происходит смещение максимальной мощности в q- и D-частотном диапазоне в центральные и теменные области. По мере утяжеления деменции D-активность генерализуется, а ее фокус сдвигается из лобных в теменно-затылочные области. В a-частотном диапазоне наблюдается перераспределение мощности с более высокочастотных на менее высокочастотные компоненты при относительной сохранности последних даже на этапе тяжелой деменции.   

2. Клинические проявления

     Заболевание характеризуется прогрессирующим ослабоумливающим процессом, центральное место, в развитии которого занимают нарушения памяти, являющиеся наиболее ранним и типичным проявлением болезни. Спустя несколько лет от начала болезни закономерно присоединяются расстройства праксиса, речи, счета, письма, ориентировки и узнавания, у больных могут отмечаться острые психотические эпизоды, эпилептические припадки, разнообразные экстрапирамидные симптомы. В конечном счете, развивается глубокая тотальная деменция с распадом личности, тотальная афазия, общее физическое истощение. Средняя продолжительность заболевания составляет около 10 лет.

     Наблюдается ослабление, прежде всего краткосрочной памяти, вплоть до потери способности ориентироваться в простейших бытовых ситуациях; расстройства эмоциональной сферы, когнитивных и двигательных функций. БА, постепенно прогрессируя, превращает еще достаточно крепких физически пожилых людей в беспомощных инвалидов, неспособных обслуживать себя и требующих постоянной опеки окружающих.

     Современное состояние проблемы:

     Клонирован  и секвенирован новый ген человека, названный хьюмаином (humain, HN). Этот ген кодирует белок, предупреждающий гибель нейронов при мутациях в генах, вызывающих семейную БА – генах пресенилинов 1 и 2, гене АРР. Кроме того, хьюмаин влияет на гибель нейронов, вызываемую экспрессией пептида амилоида β-А.

     В патогенезе БА могут играть роль провоспалительные цитокины и один из генов предрасположенности к развитию этого заболевания картирован на хромосоме 6 в области локализации гена одного из таких цитокинов, фактора некроза опухолей – TNF…

     У родственников пациентов с БА наблюдались признаки дисфункции глубоких структур мозга. Изменения более выражены у родственников пациентов с семейной формой БА.

     Одним из факторов риска является низкий образовательный ценз (в 1.8. раза увеличивается). При ежедневном выпивании 3 стаканов вина риск возникновения БА в 2 раза меньше. К факторам риска относятся: высокая концентрация холестерина и липопротеинов высокой плотности, повышенная агрегационная способность тромбоцитов, несбалансированный режим питания. Профилактическое действие вина объясняется наличием в нем антиоксидантных полифенолов. На вероятность развития БА влияет степень умственной и физической активности.

     Установлено, что в мозге пожилых людей и больных с БА в высокой концентрации содержится вирус простого герпеса 1-го типа (ВПГ-1). Отмечено, что ВПГ-1 представляет большой риск развития БА у лиц с носительством аллеля гена аполипопротеина Е. С помощью ПЦР проверяли содержание в мозге пациентов с БА других вирусов семейства герпеса: вируса герпеса 6-го типа, ВПГ-2 и ЦМВ. Отмечено. Что в мозге пациентов с БА в больших количествах содержится также вирус герпеса 6-го типа.

     Диагностика ранних стадий БА остается сложной клинической задачей, но развитие радиоизотопных методов исследования головного мозга, особенно ПЭКТ, позволяет надеяться на скорое решение этой задачи. Проведенные исследования показали снижение церебрального кровотока и метаболизма глюкозы в височно-теменных областях у больных с ранними стадиями БА. Показано, что ПЭКТ выявляет БА с точностью >90% на 2.5г. раньше, чем это позволяют клинические диагностические методы, такие как ЭЭГ и др.

     Обсуждаются перспективы экспериментального поиска путей борьбы с БА и со связанными с нею нейродегенеративными расстройствами. Подчеркнута роль генетических, клеточно-биологических генно-инженерных исследований. Рассматривается и потенциал антиамилоидных вакцин, ингибиторов гамма-секретазы, блокаторов агрегации β-А, медевыводящих хелатов.

Заключение

     В клинической медицине болезнь Альцгеймера  является первым примером распространенного  заболевания, для которого установлен ведущий генетический фактор предрасположенности. В связи с этим болезнь Альцгеймера может рассматриваться как своеобразная модель для разработки методологических аспектов ДНК-тестирования при мультифакториальных болезнях человека.

     Прямая ДНК-диагностика болезни Альцгеймера представляет собой непростую задачу, что связано с генетической гетерогенностью, сравнительно большими размерами изучаемых генов и отсутствием в них мажорных мутаций. Опыт такой диагностики в мире имеется лишь в сравнительно небольшом числе хорошо оснащенных лабораторий, специализирующихся на молекулярно-генетическом анализе данного заболевания.

     Несмотря  на достаточно хорошо изученные генетические и биохимические механизмы развития болезни, до сих пор не найдены эффективные меры борьбы и предотвращения возникновения данной патологии, которые реально можно было бы применить на практике. Я думаю, это вопрос недалекого будущего, судя по интенсивности, с которой идут поиски в данном направлении.