Фармакотерапия злокачественных опухолей. Классификация

    Цитотоксическая активность проявляется после активации  в тканях и обусловлена конкуренцией с гипоксантином и гуанином за фермент гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазу. Трансформируется в меркаптопуринфосфорибозил, который под влиянием тиопуринметилтрансферазы превращается в метилмеркаптопурин. Оба они угнетают глутамин-5-фосфорибозилпирофосфатамидотрансферазу — первый фермент в синтезе пуриновых рибонуклеотидов de novo. В результате нарушается синтез нуклеиновых кислот (более выражено ингибирование синтеза ДНК, чем РНК), нарушается митотический цикл (S-фаза), особенно в быстро пролиферирующих клетках опухолей и костного мозга.

    Другой  антиметаболит из группы аналогов пуринов — тиогуанин — по структуре и механизму действия близок к меркаптопурину. Наибольшее применение антагонисты пурина нашли при лейкозах.

    Флударабин — фторированный аналог аденина (фторированный нуклеотидный аналог противовирусного агента видарабина). В организме быстро дефосфорилируется до 2-фтор-арабинофуранозиладенина, который захватывается клетками. Внутри клетки фосфорилируется дезоксицитидинкиназой до активного трифосфата. Этот метаболит ингибирует рибонуклеотидную редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и эпсилон), ДНК-праймазу, ДНК-лигазу и блокирует синтез ДНК. Кроме того, противоопухолеый эффект частично обусловлен связыванием РНК-полимеразы II и торможением синтеза белка. Широко применяется для лечения лимфопролиферативных заболеваний (в т.ч. В-клеточный хронический лимфолейкоз, неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности).

    Структурные аналоги пиримидина (фторурацил, тегафур, цитарабин и др.) являются антиметаболитами пиримидиновых оснований (цитозин, тимин, урацил), входящих в состав нуклеотидов.

    Противоопухолевое действие аналогов пиримидинов обусловлено  их превращением в опухолевых клетках  в активные ингибиторы ферментов — тимидилатсинтетазы (фторурацил и его аналоги, ралтитрексид и др.), ДНК-полимеразы (цитарабин), рибонуклеотидредуктазы (гидроксикарбамид и др.), участвующих в синтезе нуклеиновых кислот.

    Фторурацил (антиметаболит урацила) был создан в 1962 г. Активность фторурацила обусловлена его биотрансформацией в тканях в активные формы. В процессе внутриклеточных превращений 5-фторурацила (5-ФУ) образуются цитостатически активные метаболиты (5-фтор-2`-дезоксиуридин монофосфат и 5-фторуридина трифосфат). Возможны два механизма повреждения клеток под действием активных метаболитов 5-фторурацила. Во-первых, 5-фтор−2`-дезоксиуридин монофосфат и фолатный кофактор N^5–10метилентетрагидрофолат ковалентно связываются с тимидилатсинтетазой с образованием единого комплекса, что приводит к подавлению образования тимидилата — предшественника тимидина трифосфата, необходимого для синтеза ДНК. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее 5-фторуридина трифосфат вместо уридина трифосфата, что приводит к нарушению процессинга РНК и синтеза белка.

    Вводят  фторурацил внутривенно, т.к. он плохо всасывается из ЖКТ. Он имеет высокую токсичность, проявляющуюся миелосупрессией, язвенным поражением слизистых оболочек пищеварительного тракта (в т.ч. язвенный стоматит, энтерит и др.). По спектру противоопухолевого действия фторурацил отличается от аналогов фолиевой кислоты (метотрексат) и пуринов (меркаптопурин и др.) и проявляет наибольшую активность при лечении колоректального рака, злокачественных опухолей молочной железы, желудка, поджелудочной железы и др.

    Аналогичными  фторурацилу свойствами обладает тегафур (пролекарство), фтористое производное пиримидина, который в организме гидролизуется с образованием фторурацила. По сравнению с фторурацилом тегафур является менее токсичным соединением.

    Новой модификацией фторурацила является еще одно производное фторпиримидина — капецитабин, который, в отличие от фторурацила, применяется как пероральный цитостатик. В организме под влиянием тимидинфосфорилазы капецитабин превращается в 5-фторурацил (5-ФУ). Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие его концентрации в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях.

    Механизм  противоопухолевого действия тегафура и капецитабина, таким образом, обусловлен образованием фторурацила и его последующей биотрансформацией.

    Цитарабин после активации в тканях образует цитарабин-5`-трифосфат, который конкурентно ингибирует ДНК-полимеразу (фермент, катализирующий реакцию синтеза ДНК из предшественников — дезоксирибонуклеозид-5`-трифосфатов), что приводит к ингибированию синтеза ДНК. Кроме того, цитарабин незначительно влияет на синтез РНК (может встраиваться в ДНК и РНК). Цитарабин обладает противолейкозной активностью. Особенно активен в отношении миелобластов, лимфобластов, лимфоцитов, в меньшей степени — гранулоцитов, эритроцитов и тромбоцитов.

    Гидроксикарбамид был синтезирован в 1869 г., но его противоопухолевая активность в клинических исследованиях была доказана только в 80-х гг. Цитотоксическое действие гидроксикарбамида обусловлено ингибированием фермента рибонуклеотидредуктазы, в результате нарушается синтез ДНК при отсутствии эффекта на синтез РНК и белка.

    К новым структурным аналогам антиметаболитов, полученным путем направленного  химического синтеза, принадлежат  гемцитабин и ралтитрексед.

    Гемцитабин является нуклеозидным (дезоксицитидин) аналогом. Имеет фазовую специфичность действия: останавливает жизнедеятельность клеток в S-фазе и блокирует опухолевую прогрессию клеток в G₁/S-фазе. Гемцитабин подвергается внутриклеточному метаболизму под действием нуклеозидкиназ с образованием активных ди- и трифосфатного нуклеозидов. Цитотоксический эффект обусловлен комбинированным влиянием этих активных метаболитов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют рибонуклеотидредуктазу, катализирующую реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Трифосфатные нуклеозиды активно конкурируют с дезоксицитидинтрифосфатом за встраивание в молекулы нуклеиновых кислот. После встраивания внутриклеточных метаболитов гемцитабина в цепь ДНК, к ее растущим нитям добавляется еще один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК и обусловливает невозможность репарации ДНК. Гемцитабин эффективен при раке поджелудочной железы, немелкоклеточном раке легких, раке мочевого пузыря и др.

    Ралтитрексед специфически ингибирует тимидилатсинтетазу — ключевой фермент в синтезе тимидинтрифосфата (необходим для синтеза ДНК), вызывает фрагментацию ДНК и гибель клетки. Применяется при раке толстой кишки.

    В целом, антиметаболиты обладают выраженным противоопухолевым действием и  эффективны при ряде злокачественных  новообразований. Некоторые из них  обладают иммуносупрессивными свойствами (метотрексат, цитарабин и др.). В настоящее время уточняются клеточные механизмы действия известных антиметаболитов и ведется направленный поиск новых соединений этой группы.

    Противоопухолевые антибиотики

    Первый  противоопухолевый антибиотик — дактиномицин — был получен в 1963 году. В последующем скрининг продуктов жизнедеятельности микробов привел к открытию целого ряда эффективных химиотерапевтических противоопухолевых препаратов, являющихся продуктами разных видов почвенных грибов или их синтетическими производными.

    В настоящее время из противоопухолевых  антибиотиков наибольшее практическое применение имеют антрациклины (антрахиноновые соединения), блеомицин, относящийся к флеомицинам, дактиномицин, являющийся актиномицином, и митомицин — своеобразный антибиотик с алкилирующим механизмом действия.

    Антрациклиновые антибиотики (даунорубицин, доксорубицин, идарубицин, карубицин и эпирубицин) относятся к наиболее эффективным противоопухолевым средствам.

    Структурной основой антрациклиновых противоопухолевых антибиотиков является тетрагидротетраценхиноновый хромофор, состоящий из шестичленного алифатического и трех ароматических колец. В химическом отношении они отличаются друг от друга заместителями в хромофоре и наличием сахарных остатков.

    Механизм  цитотоксического действия антрациклиновых антибиотиков связан, главным образом, с ингибированием синтеза нуклеиновых кислот путем интеркаляции между парами азотистых оснований, нарушением вторичной спирализации ДНК за счет взаимодействия с топоизомеразой II, а также связыванием с липидами клеточных мембран, сопровождающимся изменением транспорта ионов и клеточных функций. Такой механизм обусловливает высокую антимитотическую активность при низкой избирательности действия. Антрациклиновые антибиотики оказывают также иммунодепрессивное (миелосупрессивное) и антибактериальное действие, однако в качестве антимикробных средств не применяются.

    Антрациклиновые противоопухолевые антибиотики применяют при многих злокачественных новообразованиях — различных гематологических видах рака, саркомах мягких тканей, карциномах и других сóлидных опухолях. Спектр показаний к применению конкретного антибиотика определяется его химическим строением, индивидуальными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами и степенью его изученности. Помимо терапевтического действия все противоопухолевые антрациклиновые антибиотики вызывают ряд побочных эффектов, обусловленных низкой избирательностью действия. Главным из этих эффектов является потенциально необратимая кумулятивная дозозависимая кардиотоксичность, которая предположительно вызвана свободнорадикальным повреждением клеточных мембран миокарда. Антрациклиновые антибиотики обладают также эмбриотоксическими, мутагенными и тератогенными свойствами. Применение их в комбинации с другими противоопухолевыми средствами позволяет уменьшить дозы и снизить частоту и выраженность токсических эффектов.

    Блеомицин представляет собой смесь различных гликопептидов, продуцируемых Streptomyces verticillus. Он также подавляет синтез нуклеиновых кислот (главным образом ДНК) и белка, индуцируя фрагментацию ДНК с последующим образованием свободных радикалов. Более активен на ранних стадиях опухолевого процесса, относительно мало угнетает костно-мозговое кроветворение, не оказывает существенного иммуносупрессивного действия. Применяют блеомицин главным образом при комбинированном лечении тестикулярных видов рака, карцином и лимфом. Так же как и другие противоопухолевые антибиотики, блеомицин вызывает ряд побочных эффектов, наиболее тяжелыми из которых являются анафилактический шок, респираторная токсичность и лихорадка.

    Дактиномин, как и антрациклиновые антибиотики, встраивается между парами азотистых оснований, образуя стойкий комплекс с ДНК, и нарушает ДНК-зависимый синтез РНК. Применяют его в сочетании с хирургическим вмешательством, лучевой терапией и/или в комбинации с винкристином, циклофосфамидом и метотрексатом при лечении опухоли Вильмса, рабдомиосаркомы, хориокарцином и некоторых других видов опухолей. Основной дозозависимый токсический эффект дактиномицина — угнетение функции костного мозга, вплоть до развития апластической анемии.

    Митомицин, в отличие от других противоопухолевых антибиотиков, проявляет свойства алкилирующего агента, вызывая избирательное ингибирование синтеза ДНК, а в высоких концентрациях и супрессию клеточной РНК и синтеза белка. Применяют его в качестве вспомогательного средства при лучевой терапии и в комбинации с другими противоопухолевыми средствами (в т.ч. и противоопухолевыми антибиотиками) при лечении диссеминированных аденокарцином различной локализации, хронического лимфо- и миелолейкоза. Основным побочным эффектом митомицина является тяжелая миелосупрессия с относительно поздним токсическим действием на все три ростковых элемента костного мозга.

    Кроме названных антибиотиков противоопухолевой  активностью обладает ряд средств, продуцентами которых являются различные  актиномицеты (оливомицин, руфокромомицин, реумицин).

    Противоопухолевые гормональные средства и антагонисты  гормонов

    В качестве противоопухолевых средств в клинической практике применяют ряд гормональных препаратов — агонистов и антагонистов андрогенов, эстрогенов, гестагенов и других гормонов. Эти средства показаны преимущественно при гормональнозависимых опухолях. Гормональная противоопухолевая терапия имеет важное значение при лечении рака молочной железы, эндометрия, предстательной железы. Применяют гормональные средства также для лечения рака почки, карциноида, некоторых опухолей поджелудочной железы, меланомы и др.

    Взаимодействие  между гормонами и гормонально  зависимыми опухолями было выявлено впервые в 1896 г., когда хирург из Глазго J. Beatson опубликовал данные успешного лечения трех женщин с прогрессирующим раком молочной железы, которым была произведена двусторонняя овариэктомия.

    По  механизму действия гормональные препараты  отличаются от цитотоксических противоопухолевых  средств. Основная их роль — восстановление нарушенной гуморальной регуляции функции клеток. Вместе с тем не исключается и специфическое влияние на опухолевые клетки: они в определенной степени тормозят деление клеток и способствуют их дифференцировке.

    Эстрогены назначают для подавления действия в организме андрогенов (например при раке предстательной железы), андрогены, напротив, — для уменьшения активности эстрогенов (при раке молочной железы и др.). При раке молочной железы и матки используют также прогестины (медроксипрогестерон).

    К противоопухолевым гормональным средствам  и антагонистам гормонов относят:

    1. Андрогенные средства — тестостерон, метилтестостерон, дростанолон (медротестрона пропионат), пролотестон.

    2. Эстрогенные средства — фосфэстрол, диэтилстильбэстрол, полиэстрадиола фосфат, эстрамустин, этинилэстрадиол, хлоротрианизен, полиэстрадиола фосфат, гексэстрол.

    3. Гестагенные средства (прогестины) — гестонорона капроат, медроксипрогестерон, мегестрол и др.

    4. Антагонисты эстрогенов (антиэстрогены) — тамоксифен, торемифен.