Физиология старения. Старение как биологический процесс. Теории старения

Лекция 16.

 Физиология  старения. Старение как биологический процесс. Теории старения.

 Согласно принятой  ВОЗ классификации к пожилому  возрасту относят мужчин от 60 до 74 лет и женщин от 55 до 74 лет,  к старческому возрасту и долгожителям  относят мужчин  женщин соответственно в возрасте 75—89 лет и в возрасте 90 лет и старше. Многочисленные аспекты биологии старения рассматриваются геронтологией. Одним из ее разделов является физиология старения.

Продолжительность жизни. Различают максимальную продолжительность жизни и среднюю продолжительность предстоящей жизни. Под последней понимают число лет, которое предстоит прожить данному поколению при условии, что смертность населения в последующем будет на уровне настоящего времени. Как отмечают Д.Ф. Чеботарев и соавт. (1990), в Древнем Риме ориентировочно продолжительность жизни составляла 28—30 лет, 40-летние считались стариками, а 60-летние — депонтинусами, пригодными лишь для жертвоприношении. В США, согласно данным К.Банера и Л. Шейнберга (1997), продолжительность жизни в 1776 году составляла 35 лет, а в настоящее время — 75 лет. В странах, где уже давно уделяется большое внимание решению экологических проблем и придается большое значение здоровому образу жизни (например, в Японии), сегодня средняя продолжительность жизни уже превышает 80 лет. В России пока она не более 65—70 лет. Возраст, в котором умирают долгожители, практически не изменяется: сейчас, как и сотни лет назад, он составляет 110—120 лет. Продолжительность жизни определяется, прежде всего, процессом старения, а также факторами, влияющими на него! Старение — это разрушительный процесс, которому противостоит витаукт, т.е. возникший в эволюции механизм защиты организма от повреждения. Оба этих процесса идут на протяжении всей жизни человека; взаимоотношение между ними разделяет все индивидуальное развитие на три периода — прогрессивный, стабильный и дезадаптационный. Старость представляет собой заключительный период возрастного развития.

Старение. Различают естественное старение, преждевременное или ускоренное старение (прогерия) и ретардированное (замедленное) старение; последнее характерно для долгожителей. Закономерные возрастные изменения организма, приводящие к старению, получили название гомеорез. Для него характерны гетерохронность, т.е. различие во времени наступления старения отдельных органов и тканей, а также гетеротопность, т.е. разная скорость старения в различных отделах одного и того же органа.

Теории старения. В  геронтологии существует более 100 теорий и гипотез о причинах и механизмах старения. С одной стороны, их можно разделить на две большие группы: первая группа теорий исходит из того, что старение — это генетически запрограммированный процесс; согласно второй группе представлений старение является результатом случайных процессов, разрушающих организм. Л.З. Тель (1997) среди всех теорий выделяет молекулярные (генетические, метаболические, конформационные), клеточные, организменные и надорганиэменные.

Одна из самых популярных групп теорий обосновывает представление  о генетической основе старения. Ряд сторонников этих теорий предполагает существование ювенильных генов, благодаря которым развертывается программа раннего онтогенеза, а также генов старения, экспрессия которых вызывает старение. Другие авторы полагают, что существует плейотропный механизм в действии генов: одни и те же гены на ранних этапах онтогенеза функционируют благоприятно для развития, в то время как на поздних этапах их функция трансформируется в неблагоприятную. Недавно генетиками было показано, что при старении часть молекулы ДНК, свободная от генов, постепенно уменьшается; не исключено, что такая редукция молекулы ДНК каким-то образом имеет прямое отношение к старению организма и его гибели. Другие сторонники генной теории, отвергая представление о существовании специализированных генов, утверждают, что старение является следствием появления в геноме нарушений. По их мнению, в процессе онтогенеза в геномном аппарате клеток под влиянием самых разнообразных воздействий возникают различного рода дефекты, часть из которых не репарируется и приводит к нарушению синтеза белковых молекул (теория соматической мутации, генетическая мутационная теория, теория повреждения генетического аппарата свободными радикалами, теория накопления ошибок). Наиболее признанной из них является генорегуляторная теория В.В. Фролькиса (1988), которая большое внимание уделяет дефектам, возникающим на этапах транскрипции н трансляции синтеза белка, а также процессу сплайсинга, благодаря которому остающиеся в ядре фрагменты РНК оказывают регулирующее влияние на транскрипцию. Показано, что вещества, тормозящие процесс транскрипции, увеличивают продолжительность жизни. Многие авторы основную причину старения видят в том, что с возрастом нарушается механизм репарации ДНК.

Согласно метаболическим теориям старение обусловлено действием на организм определенного вещества или группы веществ, либо оно является результатом «изнашивания» тканей и следствием снижения интенсивности и скорости метаболических процессов в организме. Еще в 1908 году И.И. Мечников выдвинул один из вариантов теории аутоинтоксикции и борьбы тканей в организме. Он объяснял старение как результат хронического отравления ядами, вырабатываемыми в толстом кишечнике. Кроме того, И.И. Мечников обосновал концепцию о «борьбе тканей», гетерохронности старения и роли макрофагов в этом процессе. Известный специалист в области геронтологии А. А. Богомолец в 1940 году выдвинул теорию первичного постарения соединительной ткани вследствие потери коллоидами своих первоначальных свойств. И сегодня метаболические теории по-прежнему в центре внимания исследователей. Среди них: углеводная гипотеза, в которой глюкоза определяется как «медиатор старения»; теория накопления пигментных тел, и прежде всего липофусцина; кальциевая теория Ганса Селье, объясняющая старение снижением работы кальциевых насосов; теория свободных радикалов. Выдвинутая в 1957 году теория свободнора-дикального повреждения макромолекул, в том числе ДНК, в настоящее время широко разрабатывается. В этом аспекте обсуждается важнейшая роль супероксидного радикала как основного геронтогенного фактора и антиоксидантных систем, в том числе супероксиддисмутазы как мощного механизма противостояния старению. Стало ясно, что защита клеток от свободных радикалов осуществляется системой репарации, состоящей из низкомолекулярных антиоксидантов и антиокислительных ферментов; однако возможности этой системы с возрастом снижаются.

Не менее популярными  являются конформационные теории, объясняющие  старение как результат конформационных изменений макромолекул на уровне вторичной, третичной и четвертичной структур. В рамках этого направления предложены мембранные теории и теория поперечных сшивок макромолекул. Согласно мембранным теориям при старении меняется структура мембран, что существенно изменяет ее свойства, в том числе нарушает транспорт веществ, а тем самым и функции клетки. Предполагается, что в основе возрастных изменений клеточных мембран лежат свободнорадикалъные процессы, а также сшивки макромолекул. Согласно теории поперечных сшивок впервые предложенной Ф. Верцар в 40-х годах, при старении за счет образования дисульфидных мостиков (эти мостики представляют собой окисленную форму сульфгидрильных групп) усиливаются межмолекулярные связи, что снижает функциональные возможности макромолекул. Это, в частности, доказано в отношении коллагена и эластина, составляющих основу соединительной ткани. Недавно установлено, что для белков головного мозга старых людей действительно характерна большая сшитость.

Клеточные теории старения определяют первичными именно клеточные механизма геронтогенеза. Истоки этих теорий восходят к воззрениям К. Бернара, А. Вейсмана, И.И, Мечникова, А. А. Богомольца. В частности, И.И. Мечников связывал старение с процессом замещения «благородных тканей» соединительной тканью. Однако сегодня стало ясно, что основой клеточного старения являются, скорее всего, молекулярные изменения, о которых говорилось выше. В рамках клеточных теорий была выдвинута иммунологическая теория, которая объясняла старение как следствие иммуннодефицитного состояния организма, снижения иммунного надзора и как результат активации продукции аутоантител (аутоиммунная теория).

Организменные теории рассматривают  старение как функцию целостного организма. В рамках этого направления  предложены теории «биологических часов», теории эволюционного происхождения старения, теории, рассматривающие старение как результат развития, дифференцировки и специализации тканей, а также адаптационно-регуляторные теории. Последняя группа теорий, по мнению Л.З. Теля (1997), является наиболее перспективной, так как ока интегрирует существующие представления о геронтогенезе и связывает процессы, происходящие на молекулярном и клеточном уровне, с механизмами адаптации организма к изменяющимся условиям внешней среды. Старение рассматривается как процесс интеграции микроповреждений, возникающих пpи каждои отдельном акте адаптации в системах немедленного ответа и в системах обеспсчения. Чем выше ннтенсивность ответа организма на адаптогенные или стрессовые факторы, тем выше скорость наступления старости. Доказательством этому служит, в частности, то, что длительное напряжение адаптационных процессов влечет изменения, сходные со старческими. Кроме того давно известно, что долгожитльству же как короткожительству свойственна определенная эндемичность. Так, долгожительство встречается преимущественно в сельских местностях с умеренным климатом и благоприятным жизненным укладом. Одновременно в очень жарких странах, либо в районах Севера, и Заполярья, где предъявляются повышенные требования к адаптационным возможностям организма, отмечается короткожительство, более раннее наступление старческих изменений и возрастной патологии. По мнению Л.З. Теля, интенсивные физические нагрузки, характерные для спорта, так же как и интенсивная умственная деятельность, — это мощные факторы старения организма. В то же время умеренная физическая нагрузка и умеренное закаливание повышают адаптационные возможности организма и противостоят развитию патологии. Таким образом, старение согласно Л.З.Телю — это длительный и необходимый организму процесс адаптации, протекающий с постоянным понижением функциональных способностей, но именно за счет этого — с сохранением равновесия и слаженности в функционировании клеток, органов и систем и, в конечном счете с сохранением жизни. В эволюции старение выработалось и закрепилось вместе со способностью к адаптации; оно протекает тем интенсивнее, чем выше у организма адаптационные способности. Старение как физиологический процесс не может быть строго детерминирован определенными генетическими структурами, но способностью к старению (как и способность к адаптации) обусловлена всей совокупностью генетического материала. Старение организма протекает взаимосвязано на всех его уровнях — от молекулярного до организменного и биоценозного. При этом нельзя назвать какой-либо уровень доминирующим. Чем ниже рассматриваемый уровень организации, тем древнее выработавшийся на этом уровне механизм старения.

Надорганизменные теории старения утверждают, что ведущей  причиной старения являются неблагоприятные воздействия окружающей среды, в том числе радиации. Представленные данные показывают, что вопрос о механизмах старения и причинах, его вызывающих, во многом, остается еще неясным.

Инволюционные изменения  в нервной системе развиваются медленнее, чем в других органах. Снижение массы и объема мозга, уменьшение поверхности коры больших полушарий, увеличение размеров желудочков мозга начинает происходить после 60 лет. К 80 годам масса мозга снижается всего на 6—7%. При старении уменьшается плотность нейронов (особенно, в префронтальной и височной зонах коры, в мозжечке), но возрастает количество глиальных клеток. Число нейронов в мозгу уменьшается на 10—20%, а в некоторых его участках — на 30—50%. Характерным признаком старения является накопление в межклеточном пространстве амилоидных субстанций, а в нейронах — липофусцина, состоящего из белка и липидов (продуктов жизнедеятельности нейрона), скорость накопления которого возрастает при стрессах и при дефиците витамина Е.

С возрастом снижается  мозговой кровоток, уменьшается способность  нейронов утилизировать глюкозу. За счет уменьшения активности ферментов, участвующих в синтезе медиаторов, в различных отделах головного мозга снижается уровень ацетилхолина, дофамина, серотонина, норадреналина, гамма-аминомасляной кислоты, гомованилиновой кислоты и других нейромедиаторов. Это объясняет инволюционные изменение ВНД человека, а также высокую вероятность развития старческой депрессии, старческого слабоумия, болезни Паркинсона.

При старении в нейронах снижается интенсивность работы натрий - калиевого и кальциевого насосов, величина мембранного потенциала клетки, повышается длительность потенциала действия и абсолютной рефрактерной фазы, уменьшается лабильность, снижается скорость проведения возбуждения по нервным волокнам (в том числе за счет уменьшения толщины миелиновой оболочки), а также скорость синалтической передачи, нарушается эффективность реципрокного и других видов центрального торможения, уменьшается взаимодействие между различными центрами головного и спинного мозга, что снижает эффективность регуляции и интегративной деятельности мозга. С возрастом повышается порог безусловных рефлекторных реакций, снижаются сухожильные рефлексы; особенно выражено ослабление ахилловых рефлексов. После 60 лет существенно снижаются корнеальные, коныонктивальные, брюшные и подошвенные рефлексы. С возрастом нарастает вероятность проявления оральных автоматизмов, например, хоботкового рефлекса, рефлекса Маринеско.

При старении возбудимость отдельных нервных центров изменяется неравномерно, в результате чего сглаживаются различия в возбудимости различных отделов мозга, развивается изовозбудимость. Это приводит к нарушению интегративной деятельности мозга, способствует возникновению неадекватных реакций, неврозов. В старости повышается чувствительность ряда мозговых структур к БАВ и лекарственным препаратам.

Наиболее выражены морфологические  и функциональные возрастные изменения  в коре больших полушарий, лимбической  системе (в том числе в гиппокампе), базальных ганглиях. В меньшей степени они характерны для мозжечка, ствола мозга и спинного мозга.

Существенные изменения  происходят в вегетативной нервной  системе: они связаны с дистрофическими  процессами, происходящими во всех ее звеньях. Это, в частности, проявляется в удлинении латентного времени вегетативных рефлексов, например, латентного периода дермографизма, в ослаблении силы рефлексов, в торпидности их проявления. Особое значение для процессов старения имеют изменения, возникающие в высших вегетативных центрах. Так, например, при старении появляется «гипоталамическая дезинформация», т.е. неадекватная реакция нейронов гипоталамуса на информацию из внутренней среды организма. Полагают, что именно возрастные изменения гипоталамуса являются основным «виновником» развития артериальной гипертензии, коронарной недостаточности, диабета. Этим же объясняется снижение стресс-реакции у пожилых и старых людей, что уменьшает их адаптивные возможности.

После 30 лет у людей, ведущих малоподвижный образ жизни, начинает снижаться масса мышц, падает мышечная сила. У мужчин этот процесс коррелирует со снижением продукции андрогенов. Одновременно при старении нарушаются механизмы нервной регуляции произвольных движений, позы и равновесия. С возрастом увеличивается время проявления простых и сложных двигательных реакций, движения утрачивают плавность, походка становится медленной и неуверенной, утрачивается способность быстро и адекватно корректировать центр тяжести тела при нарушении равновесия. Все это ограничивает двигательную активность людей старшего возраста. Достаточно высокая мышечная активность, адекватная физиологическим возможностям организма, является мощным фактором, препятствующим старению.

При старении в костях, хрящах и связочном аппарате позвоночника и конечностей происходят выраженные дистрофически-деструктивные изменения. Они проявляются такими явлениями, как остеопороз и гиперпластический процесс. Одновременно возникают компенсаторно-приспособительные реакции, направленные на восстановление потерянной функции и структуры (костно-хрящевые разрастания краев тел позвонков и дисков, изменение их формы, изменение кривизны позвоночника). Возрастной остеопороз, т.е. разрежение костной массы или рарефикация — это снижение массы костей в результате уменьшения в них матрикса и числа костных перекладин. Остеопороз обусловлен нарушением синтеза ферментно-белковых систем в костной ткани, которое возникает в результате накопления дефектов в нуклеотидном составе ДНК. После 40 лет каждые 10 лет мужчины теряют до 3% костной массы, а женщины — до 8%.; у них заместительная терапия эстрогенами замедляет остеопороз. Вследствие недостатка витамина Д при старении нарушается и процесс кальцификации скелета, что приводит к остеомаляции, т.е. к размягчению костей. Все это уменьшает прочность костей на сжатие, растяжение и изгиб. Например, у молодых людей костная ткань поясничного позвонка разрушается при нагрузке в 800—1000 Н/см², а у пожилых и старых людей — при нагрузке в 300—400 Н/см². Остеопороз повышает риск перелома костей у пожилых и старых людей, особенно у женщин.