Флуконазол. Фармакодинамика

МИНИСТЕРСТВО  ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ

НАЦИОНАЛЬНЫЙ  ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

КАФЕДРА КЛИНИЧЕСКОЙ  ФАРМАЦИИ

 

 

 

 

 

 

Курсовая работа

На тему: Флуконазол

 

 

 

 

 

 

Выполнила:

Кривуша О.А.

 

 

 

 

2011 год 

Оглавление

 

Вступление 3

Основные фармакологические эффекты 4

Показания к назначению препарата 6

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ 7

Побочные эффекты 7

Лекарственные формы препарата 8

Критерии эффективности 8

Возможные взаимодействия препарата 10

Особенности назначения препарата различным 15

категориям больных 15

Особенности назначения препарата 16

при сопутствующих заболеваниях 16

Особенности применения различных 17

лекарственных форм 17

Информация для врача 18

Информация для пациента 19

Литература 21

 

Вступление

 Международное название препарата: Флуконазол FLUCONAZOLUM

 Торговые названия: Дифлюкан, Фуцис, Веро-Флуконазол, Дифлазон, Дифлюзол, Медофлюкон, Микомакс, Микосист, Микофлюкан, Нофунг, Проканазол, Флузол, Флукозан, Флукозид, Флуконазол, Флуконазол-Верте, Флуконазол-КФ, Флуконорм, Флукорал,Флунол, Флюкостат, Форкан, Фунголон, Фунзол, Цискан.

 Категория препарата и условия отпуска:

 №1 без рецепта

№2 по рецепту.

Основные фармакологические  эффекты

Фармакодинамика. Флуконазол — представитель класса триазольных  противогрибковых средств, мощный селективный ингибитор синтеза стеролов в клетках грибов.

Начало купирования симптомов  после применения 150 мг флуконазола  в виде разовой дозы от 1 ч до 9 сут — в среднем 1 сут.

Известны случаи суперинфекции, вызванной видами Саndida, другими  чем C. albicans, которые имеют естественную устойчивость к флуконазолу (например Саndida krusei). Такие случаи требуют альтернативной антимикотической терапии.

Флуконазол является высокоспецифическим  к цитохром P450-зависимым фунгальным ферментам.

Фармакокинетика. После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, его уровни в плазме крови и  общая биодоступность превышают 90% от уровней флуконазола в плазме крови при в/в введении.

Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата  при приеме внутрь. Сmax в плазме крови  достигает максимальных показателей  через 0,5–1,5 ч после приема флуконазола  натощак. Т½ составляет около 30 ч. Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна принятой дозе. Объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12%).

Флуконазол хорошо проникает  во все биологические жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне  и мокроте такие же, как и  его концентрация в плазме крови. Высокие концентрации флуконазола в коже, выше плазменных концентраций, достигаются в роговом слое, в слое эпидермис — дерма и в потовых железах. Флуконазол накапливается в роговом слое кожи.

Препарат полностью выводится  почками, причем около 80% введенной  дозы выявляют в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не выявлены.

Удлиненный Т½ является базисом  малодозовой терапии вагинальных  кандидозов.

Фармакокинетические параметры  флуконазола у людей пожилого возраста

У лиц в возрасте 65 лет  или старше при одновременном  приеме 50 мг флуконазола 1 раз в сутки и диуретиков Cmax составляла 1,54 мкг/мл и была зарегистрирована в течение 1,3 ч после введения препарата. AUC составило 76,4±20,3 мкг/ч/мл, а Т½ — 46,2 ч. Фармакокинетические параметры имели несколько более высокие показатели, чем зарегистрированные у молодых здоровых добровольцев. Одновременный прием диуретиков не оказывал значительного влияния на AUC и Cmax. Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент восстановленного препарата в неизмененном виде в моче (0–24 ч, 22%) и оценки почечного клиренса флуконазола (0,124 мл/мин/кг) для пациентов пожилого возраста были обычно ниже, чем аналогичные показатели у волонтеров более молодого возраста. Поэтому различие накопления флуконазола у пациентов пожилого возраста связано со сниженными показателями почечной функции у данной группы.

Полученные результаты свидетельствуют, что более высокие показатели для фармакокинетических параметров, полученных у пациентов пожилого возраста, по сравнению со здоровыми молодыми мужчинами, отмечают из-за сниженной функции почек, что является естественным в пожилом возрасте.

Показания к назначению препарата

Генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный  кандидоз, грибковые инфекции брюшной  полости, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей. Лечение можно проводить у больных со злокачественными новообразованиями, пациентов отделения интенсивной терапии, больных, которые получают цитотоксические или иммуносупрессивные средства, а также при наличии других факторов, которые могут привести к развитию кандидоза.

Кандидоз слизистых оболочек, в том числе ротовой полости  и глотки, пищевода, неинвазивные бронхолегочные инфекции, кандидурия, кожно-слизистый и хронический оральный атрофический кандидоз (обусловленный ношением зубных протезов). Лечение можно проводить у больных с нормальным иммунным статусом или с иммуносупрессией. Профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом.

Генитальный кандидоз. Острый или рецидивирующий кандидоз влагалища. Профилактическое применение с целью  снижения частоты рецидивов кандидоза влагалища (3 и более эпизодов в год). Кандидозный баланит.

Профилактика грибковых  инфекций у больных со злокачественными опухолями, которые могут развиться вследствие цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии.

Микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области, Pityriasis versicolor, онихомикоз и кожные кандидозные  инфекции.

Глубокие эндемические микозы у пациентов с нормальным иммунным статусом, кокцидиомикоз, паракокцидиомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз.

 

Лечение можно проводить  как у больных с нормальным иммунным статусом, так и у больных  СПИДом, реципиентов органов и  у больных с другими формами иммуносупрессии. Дифлюкан можно применять как поддерживающую терапию с целью профилактики рецидивов криптококкоза у больных СПИДом.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к флуконазолу или другим веществам, сходным по химической структуре с азольными соединениями. Назначение терфенадина и цизаприда противопоказано больным, принимающим Дифлюкан. Пациенты с заболеванием печени, сердца и почек должны проконсультироваться с врачом перед началом лечения флуконазолом.

Препарат противопоказан при беременности и лактации.

Побочные эффекты

Обычно флуконазол хорошо переносится пациентами. Большинство связанных с применением флуконазола распространенных побочных эффектов были зарегистрированы в ходе клинических исследований, при лечении вагинальных кандидозов имели распространенность около ≥1%.

Со стороны ЦНС: головная боль.

Со стороны ЖКТ: боль в  животе, диарея, диспепсия, тошнота.

Кроме того, после внедрения  препарата в широкую медицинскую  практику были получены сообщения о  следующих нежелательных явлениях:

Кроветворная и лимфатическая  системы: лейкопения, включая нейтропению  и агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Иммунная система: анафилаксия, включая ангионевротический отек, набухание лица и зуд кожи, крапивница.

Метаболические процессы/особенности  питания: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Центральная и периферическая нервная система: головокружение, судороги, нарушение вкуса.

Сердечно-сосудистая система: удлинение интервала Q–T, пароксизмальная  желудочковая тахикардия по типу пируэт.

ЖКТ: рвота.

Печень/желчевыделительная система: печеночная недостаточность, гепатит, гепатоцеллюлярный некроз, желтуха.

Кожа и ее придатки: алопеция, эксфолиативные кожные реакции, включая  синдром Стивенса — Джонсона и  токсический эпидермальный некролиз.

Лекарственные формы препарата

В настоящее время производителями  разных фармацевтических фирм выпускаются такие лекарственные формы флуконазола как капсулы, порошок для приготовления суспензии для приёма внутрь, раствор для инфузий, сироп, таблетки.

Критерии эффективности

Начало купирования симптомов  после применения 150 мг флуконазола  в виде разовой дозы от 1 ч до 9 сут — в среднем 1 сут.

Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата  при приеме внутрь. Сmax в плазме крови  достигает максимальных показателей  через 0,5–1,5 ч после приема флуконазола  натощак. Т½ составляет около 30 ч. Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна принятой дозе. Объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12%).

Флуконазол хорошо проникает  во все биологические жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне  и мокроте такие же, как и  его концентрация в плазме крови. Высокие концентрации флуконазола в коже, выше плазменных концентраций, достигаются в роговом слое, в слое эпидермис — дерма и в потовых железах. Флуконазол накапливается в роговом слое кожи.

 Пациентам должно быть сообщено, что положительная динамика симптомов обычно начинается через 24 ч. Однако полное их исчезновение может произойти через несколько дней.

Возможные взаимодействия препарата

следующие взаимодействия возникают  при многократном приеме препарата  и не отмечены при однократном  применении.

Пациенты, которые одновременно применяют другие лекарственные  средства, должны проконсультироваться с врачом перед началом лечения флуконазолом.

Антикоагулянты 

У здоровых мужчин-добровольцев, получавших варфарин и флуконазол, увеличивалось протромбиновое время  на 12%. В пострегистрационных исследованиях были сообщения о кровотечениях (образование гематом, кровотечения из носа, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и мелена), связанные с увеличением протромбинового времени у пациентов, получавших флуконазол одновременно с варфарином. Необходим постоянный контроль протромбинового времени у больных, применяющих антикоагулянты кумаринового ряда.

Азитромицин

Не было зарегистрировано значимых фармакокинетических взаимодействий между флуконазолом и азитромицином (исследование на группе 18 здоровых добровольцев, которые одновременно применяли  азитромицин в дозе 1200 мг и флуконазол 800 мг перорально).

Бензодиазепины (короткого  действия)

При назначении мидазолама внутрь применение флуконазола приводит к значительному повышению концентрации первого и к возникновению  психомоторных реакций. Этот эффект мидазолама более выражен при приеме флуконазола в капсулах по сравнению с флуконазолом, который вводился в/в. Если пациенту, который получает лечение флуконазолом, необходимо назначить бензодиазепин, дозу последнего необходимо снизить, а за состоянием здоровья пациента установить постоянное наблюдение.

Цизаприд 

При одновременном применении флуконазола и цизаприда описаны  случаи нежелательных реакций со стороны сердца, в том числе  и пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт.

Одновременное назначение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значимому повышению концентрации цизаприда в плазме крови и удлинению интервала Q–T. Пациентам, которые получают флуконазол, назначение цизаприда противопоказано.

Циклоспорин

По данным кинетического  исследования, у пациентов после  трансплантации почек флуконазол в  дозе 200 мг/сут медленно повышал концентрацию циклоспорина. Однако в ходе другого исследования при многократном применении флуконазола по 100 мг/сут изменений уровня циклоспорина у пациентов после трансплантации костного мозга не отмечали. При лечении флуконазолом рекомендуется проводить мониторинг концентрации циклоспорина в крови.

Гидрохлоротиазид 

При исследовании кинетики взаимодействия у здоровых добровольцев, получавших флуконазол, многократное применение гидрохлоротиазида приводило к повышению концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Результаты этих исследований не дают оснований для коррекции режима дозирования флуконазола у пациентов, которые параллельно применяют диуретики, но не следует забывать о возможном взаимодействии. Пероральные контрацептивы

Флуконазол в дозах 50 и 200 мг/сут не влияет на эффективность  комбинированных пероральных контрацептивов, AUC для этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастает на 40 и 24% соответственно. При применении флуконазола в дозе 300 мг 1 раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастает на 24 и 13% соответственно. Маловероятно, что многократный прием флуконазола в приведенных дозах оказывает отрицательное влияние на эффективность пероральных контрацептивов.

Фенитоин 

Одновременное применение Дифлюкана  и фенитоина может сопровождаться повышением концентрации фенитоина  в клинически значимой степени. Если требуется сочетанное применение двух препаратов, необходим мониторинг уровня фенитоина и подбор его дозы для  обеспечения терапевтической концентрации в плазме крови.

Рифабутин

Сообщалось о взаимодействии флуконазола и рифабутина, результатом  которой было повышение плазменных уровней последнего.

При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны  случаи увеита. Следует внимательно  наблюдать за состоянием здоровья больных, получающих рифабутин и флуконазол одновременно.

Рифампицин 

Одновременное применение флуконазола  и рифампицина привело к снижению AUC на 25% и длительности Т½ флуконазола на 20%. У больных, получающих одновременно рифампицин и флуконазол, необходимо рассмотреть целесообразность повышения дозы последнего.

Препараты сульфонилмочевины 

Флуконазол при одновременном  приеме удлинял Т½ пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и тольбутамида) у здоровых добровольцев. Флуконазол и пероральные препараты сульфонилмочевины можно назначать одновременно больным сахарным диабетом, но при этом надо учитывать возможное развитие гипогликемии.