Автор работы: Пользователь скрыл имя, 02 Декабря 2011 в 00:59, доклад
Химическая природа гормонов и биологически активных веществ различна. От сложности строения гормона зависит продолжительность его биологического действия, например, от долей секунды у медиаторов и пептидов до часов и суток у стероидных гормонов и йодтиронинов. Анализ химической структуры и физико-химических свойств гормонов помогает понять механизмы их действия, разрабатывать методы их определения в биологических жидкостях и осуществлять их синтез.
Классификация гормонов
Химическая природа гормонов и биологически активных веществ различна. От сложности строения гормона зависит продолжительность его биологического действия, например, от долей секунды у медиаторов и пептидов до часов и суток у стероидных гормонов и йодтиронинов. Анализ химической структуры и физико-химических свойств гормонов помогает понять механизмы их действия, разрабатывать методы их определения в биологических жидкостях и осуществлять их синтез.
Классификация гормонов и БАВ по химической структуре:
Функциональная классификация гормонов:
Несмотря на то, что гормоны имеют разное химическое строение, для них характерны некоторые общие биологические свойства.
Общие свойства гормонов:
В настоящее
время различают следующие
Синтез белковых гормонов, как и других белков, находится под генетическим контролем, и типичные клетки млекопитающих экспрессируют гены, которые кодируют от 5000 до 10 000 различных белков, а некоторые высокодифференцированные клетки – до 50 000 белков. Любой синтез белка начинается с транспозиции сегментов ДНК, затем транскрипции, посттранскрипционного процессинга, трансляции, посттрансляционного процессинга и модификации. Многие полипептидные гормоны синтезируются в форме больших предшественников - прогормонов (проинсулин, проглюкагон, проопиомеланокортин и др.). Конверсия прогормонов в гормоны осуществляется в аппарате Гольджи.
Существуют два основных механизма действия гормонов на уровне клетки:
В этом случае рецепторы расположены на мембране клетки. В результате взаимодействия гормона с рецептором активируется мембранный фермент — аденилатциклаза. Этот фермент способствует образованию из аденозинтрифосфорнои кислоты (АТФ) важнейшего внутриклеточного посредника реализации гормональных эффектов — циклического 3,5-аденозинмонофосфата (цАМФ). цАМФ активирует клеточный фермент протеинкиназу, реализующую действие гормона. Установлено, что гормоно-зависимая аденилатциклаза — это общий фермент, на который действуют различные гормоны, в то время как рецепторы гормонов множественны и специфичны для каждого гормона. Вторичными посредниками кроме цАМФ могут быть циклический 3,5-гуанозинмонофосфат (цГМФ), ионы кальция, инозитол-трифосфат. Так действуют пептидные, белковые гормоны, производные тирозина — катехоламины. Характерной особенностью действия этих гормонов является относительная быстрота возникновения ответной реакции, что обусловлено активацией предшествующих уже синтезированных ферментов и других белков.
Гормоны осуществляют
свое биологическое действие, комплексируясь
с рецепторами –
Плазматические рецепторы в зависимости от структуры подразделяются на:
К
гормонам, рецептор
которых состоит
из семи трансмембранных
фрагментов, относятся:
АКТГ, ТТГ, ФСГ, ЛГ, хорионический гонадотропин,
простагландины, гастрин, холецистокинин,
нейропептид Y, нейромедин К, вазопрессин,
адреналин (a-1 и 2, b-1 и 2), ацетилхолин (М1,
М2, М3 и М4), серотонин (1А, 1В, 1С, 2), дофамин
(Д1 и Д2), ангиотензин, вещество К, вещество
Р, или нейрокинин 1, 2 и 3 типа, тромбин,
интерлейкин-8, глюкагон, кальцитонин,
секретин, соматолиберин, ВИП, гипофизарный
аденилатциклазактивирующий пептид, глютамат
(MG1 – MG7), аденин.
Ко
второй группе относятся
гормоны, имеющие
один трансмембранный
фрагмент:
СТГ, пролактин, инсулин, соматомаммотропин,
или плацентарный лактоген, ИФР-1, нервные
факторы роста, или нейротрофины, фактор
роста гепатоцитов, предсердный натрийуретический
пептид типа А, В и С, онкостатин, эритропоэтин,
цилиарный нейротрофический фактор, лейкемический
ингибиторный фактор, фактор некроза опухолей
(р75 и р55), нервный фактор роста, интерфероны
(a, b и g), эпидермальный фактор роста, нейродифференцирующий
фактор, факторы роста фибробластов, факторы
роста тромбоцитов А и В, макрофагный колониестимулирующий
фактор, активин, ингибин, интерлейкины-2,
3, 4, 5, 6 и 7, гранулоцито-макрофагный колониестимулирующий
фактор, гранулоцитный колониестимулирующий
фактор, липопротеин низкой плотности,
трансферрин, ИФР-2, урокиназный плазминогенный
активатор.
К
гормонам третьей
группы, рецептор которых
имеет четыре трансмембранных
фрагмента, относятся:
ацетилхолин (никотиновые мышечные и нервные),
серотонин, глицин, g-аминомасляная кислота.
Cопряжение рецептора
с эффекторными системами
Общим фундаментальным
механизмом, посредством которого реализуются
биологические эффекты «
Наиболее изученным
является аденилатциклазный путь передачи
гормонального сигнала. В нем
задействовано мимимум пять хорошо
изученных белков:
1)рецептор гормона;
2)фермент аденилатциклаза, выполняющая
функцию синтеза циклического АМФ (цАМФ);
3)G-белок, осуществляющий связь между
аденилатциклазой и рецептором;
4)цАМФ-зависимая протеинкиназа, катализирующая
фосфорилирование внутриклеточных ферментов
или белков-мишеней, соответственно изменяя
их активность;
5)фосфодиэстераза, которая вызывает
распад цАМФ и тем самым прекращает (обрывает)
действие сигнала
Показано, что связывание гормона с β-адренергическим рецептором приводит к структурным изменениям внутриклеточного домена рецептора, что в свою очередь обеспечивает взаимодействие рецептора со вторым белком сигнального пути – ГТФ-связывающим.
ГТФ-связывающий
белок – G-белок – представляет
собой смесь 2 типов белков:
активного Gs(от англ. stimulatory G)
ингибиторного Gi
В составе каждого из них имеется три разные
субъединицы (α-, β- и γ-), т.е. это гетеротримеры.
Показано, что β-субъединицы Gs и
Gi идентичны; в то же время α-субъединицы,
являющиеся продуктами разных генов, оказались
ответственными за проявление G-белком
активаторной и ингибиторной активности.
Гормонрецепторный комплекс сообщает
G-белку способность не только легко обменивать
эндогенный связанный ГДФ на ГТФ, но и
переводить Gs-белок в активированное
состояние, при этом активный G-белок диссоциирует
в присутствии ионов Mg2+ на β-, γ-субъединицы
и комплекс α-субъединицы Gs в ГТФ-форме;
этот активный комплекс затем перемещается
к молекуле аденилатциклазы и активирует
ее. Сам комплекс затем подвергается самоинактивации
за счет энергии распада ГТФ и реассоциации
β- и γ-субъединиц с образованием первоначальной
ГДФ-формы Gs.
Аденилатциклазный
путь передачи гормонального
сигнала.
Рец - рецептор; G - G-белок; АЦ-аденилатциклаза.
Аденилатциклаза представляет собой интегральный белок плазматических мембран, его активный центр ориентирован в сторону цитоплазмы и катализирует реакцию синтеза цАМФ из АТФ:
Каталитический компонент аденилатциклазы, выделенный из разных тканей животных, представлен одним полипептидом. В отсутствие G-белков он практически неактивен. Содержит две SH-группы, одна из которых вовлечена в сопряжение с Gs-белком, а вторая необходима для проявления каталитической активности.Под действием фосфоди-эстеразы цАМФ гидролизуется с образованием неактивного 5'-АМФ.
Протеинкиназа – это внутриклеточный фермент, через который цАМФ реализует свой эффект. Протеинкиназа может существовать в 2 формах. В отсутствие цАМФ протеинкиназа представлена в виде тетрамерного комплекса, состоящего из двух каталитических (С2) и двух регуляторных (R2) субъединиц; в этой форме фермент неактивен. В присутствии цАМФ протеинкиназный комплекс обратимо диссоциирует на одну R2-субъединицу и две свободные каталитические субъединицы С; последние обладают ферментативной активностью, катализируя фосфорилирование белков и ферментов, соответственно изменяя клеточную активность.
Структура протеинкиназы
Активность многих
ферментов регулируется цАМФ-зависимым
фосфорилированием, соответственно большинство
гормонов белково-пептидной природы
активирует этот процесс. Однако ряд
гормонов оказывает тормозящий эффект
на аденилатциклазу, соответственно снижая
уровень цАМФ и фосфорилирование
белков. В частности, гормон соматостатин,
соединяясь со своим специфическим
рецептором – ингибиторным G-белком
(Gi , являющимся структурным гомологом
Gs-белка), ингибирует аденилатциклазу
и синтез цАМФ, т.е. вызывает эффект,
прямо противоположный
Более подробно
изучен механизм активирования и
регуляции мышечной гликогенфосфорилазы,
активирующей распад гликогена. Выделяют
2 формы:
каталитически активную – фосфорилаза
а и
неактивную – фосфорилаза b.