Изготовление эмульсий в условиях аптеки

    При выборе эмульгаторов для фармацевтических эмульсий необходимо учитывать механизм их стабилизации, токсичность, величину рН, химическую совместимость с лекарственными веществами.

    Для изготовления эмульсий для внутреннего  применения необходимо  использовать эмульгаторы, не обладающие неприятным вкусом, что ограничивает применение большинства синтетических ПАВ. Эмульгаторы, используемые для получения парентеральных эмульсий, не должны обладать гемолитическими свойствами.

    Для стабилизации эмульсий эмульгаторы  используют в широком диапазоне  концентраций (0,1 – 25%).  Современные эмульгаторы, используемые для изготовления эмульсий, представлены в таблице 2.                                                                                                              

Классификации эмульгаторов

   Классификации эмульгаторов основаны на различных  признаках.

1. По способности стабилизировать эмульсии типа м/в или в/м эмульгаторы можно разделить на эмульгаторы первого (м/в) и второго (в/м) рода.
2. По химической природе эмульгаторы делятся на три класса: вещества с дифильным строением молекул, высокомолекулярные соединения, неорганические вещества.
3. По способу получения выделяют синтетические, полусинтетические и природные (животного, растительного и микробного происхождения) эмульгаторы.
4. По молекулярной массе эмульгаторы можно разделить также на низкомолекулярные и высокомолекулярные. К высокомолекулярным относят желатин, белки, поливиниловые спирты, полисахариды растительного и микробного происхождения, жиросахара, пектиновые вещества, ультраамилопектин, камеди, глицерин, производные целлюлозы и др. На поверхности раздела фаз они образуют трехмерную сетку с определенными параметрами и стабилизируют эмульсии за счет создания структурно-механического барьера в объеме дисперсионной среды. Данные эмульгаторы получили название «загустители». Наибольшее значение в качестве эмульгаторов имеют низкомолекулярные ПАВ.
5. По способности к ионизации в воде их можно разделить на три класса: ионогенные (анионные, катионные), неионогенные и амфолитные. Данные эмульгаторы получили название «стабилизаторы».                                                                                                                       

• Гидрофильно-липофильный  баланс (ГЛБ)

    Гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ)  – это соотношение двух противоположных групп молекул – гидрофильной и гидрофобной (липофильной) в эмульгаторе. 

    Для определения ГЛБ пользуются предложенной Гриффином (Griffin W. C., 1949) полуэмпирической системой, позволяющей количественно оценить и выразить в виде условных групповых чисел степень взаимодействия с водой отдельных групп, из которых состоит ПАВ.

    Числа ГЛБ различных ПАВ вычисляются  по специальным формулам как сумма групповых чисел или определены экспериментально. Чем больше в молекуле ПАВ превалирует гидрофильная часть над гидрофобной, иначе говоря, чем больше баланс сдвинут в сторону гидрофильности, тем выше число ГЛБ. Числа ГЛБ для всех известных ПАВ составляют шкалу («шкала Гриффина») от 1 до 40. Число 10 является приближенной границей между гидрофильными и липофильными ПАВ. Маслорастворимые эмульгаторы, образующие эмульсии типа В/М, характеризуются числами ГЛБ ниже 10. Чем выше число ГЛБ, тем больше склонность к образованию эмульсии типа М/В.

    Шкала ГЛБ, которая служит в основном для  выбора эмульгатора, имеет значение и для определения ПАВ другого  назначения (таблица 3). 

   Таблица 3

   Значение  чисел ГЛБ и  применение ПАВ

   Методы  определения ГЛБ можно разделить  на расчетные, базирующиеся на молекулярной структуре ПАВ, и экспериментальные, основанные на измерении каких-либо свойств ПАВ, связанных с их ГЛБ, позволяющих его вычислить. Из расчетных методов рекомендуется метод Дэвиса, согласно которому различные функциональные группы и сочетания атомов, входящие в молекулы ПАВ, имеют определенные гидрофильные коэффиценты «групповые числа» (таблица 4). Они положительны для гидрофильных групп и отрицательны для липофильных. 
 
 
 
 
 
 
 

   Таблица 4

   

• Групповые числа ГЛБ поверхностно-активных веществ

   [И.М.  Перцев, И.А. Зупанец, 1999] 


Гидрофильная   группа	Групповое число	Липофильная группа	Групповое число
- О4Na	38,7
- СООК	21,1
- СООNa	19,1	- СН2 -
Сульфонат	11,0	- СН3 -	- 0,475
- N (третичный амин)	9,4	- СН -
Сложныйэфир (сорбитановое  кольцо)
Сложный эфир (свободный)	2,4	-(CН2-CH2-CH2-O-)	- 0, 15
NCOOH	2,1
- ОН (свободная)	1,9
- О  -	1,3
- ОН (сорбитановое  кольцо)	0,5
-(СН2-СН2-О-)	0,33




   Система ГЛБ рекомендуется для оценки области применения ПАВ, их возможных  свойств и организации поиска оптимальных эмульгирующих смесей. Суммарный ГЛБ смеси ПАВ рассчитывают по формуле:

   ГЛБ смеси ПАВ = x₁ · ГЛБ₁ + x₂ · ГЛБ₂/100,

   Где x₁, x₂  – процентное содержание первого и второго ПАВ в смеси.

   По  системе ГЛБ для выбора оптимального состава эмульгирующей смеси  рекомендуется использовать два  ПАВ, одно из них с высоким значением  ГЛБ – эмульгатор м/в, а другое с низкой величиной ГЛБ – эмульгатор в/м. Готовится ряд эмульсий, в котором при одинаковом содержании масляной фазы и суммарной концентрации двух эмульгаторов варьируется соотношение ПАВ, выражаемое через суммарную величину ГЛБ их смеси. При этом свойства эмульсий в ряду и их стабильность зависят от величины ГЛБ и строения молекул эмульгаторов.

   Таблица 5

   Значение  ГЛБ вспомогательных  веществ, используемых

   в фармацевтической технологии

№ п/п	Наименование  вещества	ГЛБ	Химический  состав
1.	Натрия лаурилсульфат	40,0
2.	ПВП	14,8	Поливинилпирролидон низко- и среднемолекулярный
3.	ПВС	7,95	Поливиниловый спирт
	Пропиленгликоль	9,3
4.	Препарат ОС-20	13,4	Смесь полиоксиэтиленгликолевых эфиров высших жирных спиртов
5.	Пентол	4,1	Смесь моно-, ди-, три-, и тетраолеатов пентаэритрита
6.	ПЭГ-9	17,5	Полиэтиленгликоль
7.	ПЭГ-400	17,5	Полиэтиленгликоль
8.	ПЭГ-1500	17,5	Полиэтиленгликоль
9.	Сорбитанолеат	4,3
10.	Твин-80	14,6
11.	Эмульгатор  Т-2	5,5
12.	Эмульгатор  № 1	10,3




    

    Для получения стабильных эмульсий со сроком годности два года и более рекомендуется применять ПАВ, содержащие алкильные цепочки не менее чем с 16 – 18 атомами углерода. При этом необходимо соответствие длины алкильных радикалов эмульгаторов м/в и в/м.

    Сильный стабилизирующий эффект при использовании двух эмульгаторов м/в и в/м вызван формированием в эмульсиях из молекул лиотропных жидких кристаллов.

    Способность эмульгаторов м/в стабилизировать  эмульсии первого рода в смеси  с высшими жирными спиртами за счет создания структурно-механического барьера была использована при создании таких эмульгаторов, как эмульсионные воски, представляющие собой сплав спиртов синтетических жирных первичных фракций    С₁₆ – С₂₁ с калиевыми солями фосфорнокислых эфиров указанных спиртов, а также эмульгатор №1 – сплав спиртов фракции С₁₆ – С₂₁ с натриевыми солями сульфоэфиров этих же спиртов в соотношении примерно 30 : 70. Эти эмульгаторы рекомендуются для стабилизации эмульсионных мазей, кремов, пенообразующих аэрозолей. Однако они имеют ряд недостатков: при их получении не удается добиться строго определенного соотношения между спиртами и гидрофильными ПАВ, это соотношение не всегда оптимально для различных масляных фаз и эмульсий с различными лекарственными веществами; анионоактивные ПАВ несовместимы со многими лекарственными веществами. Поэтому при разработке фармацевтических эмульсий рациональнее пользоваться двумя эмульгаторами м/в и в/м, подбирая для них нужное соотношение и концентрацию применительно к конкретному лекарственному препарату. Причем, чем длиннее алкильные цепи эмульгаторов, тем больше вязкость и стабильность эмульсий м/в.[17]

   

• Ионогенные  ПАВ

    Подразделяются  на анионные и катионные. Анионные ПАВ содержат в молекуле полярные группы и диссоциируют в воде с образованием отрицательно заряженных длинноцепочечных органических ионов, определяющих их поверхностную активность. Из анионных ПАВ для стабилизации фармацевтических эмульсий рекомендуются как наиболее перспективные мыла (соли высших жирных кислот) и натриевые соли сульфоэфиров высших жирных спиртов, например натрия лаурилсульфат. Свойства анионных ПАВ зависят от природы катиона. Натриевые, аммониевые и триэтаноламиновые соли растворимы в воде и служат эмульгаторами М/В, а мыла с такими катионами, как кальций, магний, алюминий и железо в воде не растворимы и являются эмульгаторами типа В/М.

    Катионные ПАВ диссоциируют в воде с образованием положительно заряженных органических ионов, определяющих их поверхностную активность. Катионоактивные ПАВ, особенно соли четвертичных аммониевых  и пиридиниевых соединений, обладают  сильным бактерицидным действием. Их рекомендуется включать в лекарственные препараты в качестве консервантов и антисептиков. Наибольшее применение в фармации из этого класса ПАВ нашли бензалконий хлорид, цетилпиридиний хлорид, этоний.

    Для изготовления эмульсий особенно широко используются камеди. Применяются также  пектиновые и слизистые вещества. По своей природе они должны быть отнесены к анионоактивным эмульгаторам, поскольку все они представляют собой соли полиарабиновой (камеди) и других полиуроновых кислот. В связи с этим не исключена возможность, что в высоком эмульгирующем эффекте этих веществ, помимо адсорбционной пленки, известную роль играет также двойной электрический слой, образующийся на поверхности капелек в результате ионизации присутствующих ионогенных групп.

    Камеди. Образуемые камедями на границе раздела фаз адсорбционные пленки отличаются высокой упругостью и прочностью.

    Аравийская  камедь (Gummi arabicum) Является импортным продуктом. Добывается из нескольких видов африканских акаций (Acacia senegal и др.). Лучшие сорта – слегка желтоватые, полупрозрачные куски. Худшие сорта сильно окрашены и содержат загрязнения ( кусочки земли, веточек, коры и др.). Аравийская камедь растворяется в двойном количестве воды медленно, но полностью, образуя густую клейкую жидкость. Это наиболее давно применяемый эмульгатор для приготовления аптечных эмульсий. Эффективность эмульгирования зависит от сорта камеди. Лучшие сорта дают высокодисперсные эмульсии, содержащие до 64 % шариков диаметром 2,5 мкм. На 10 частей масла берется 5 частей камеди.

    Абрикосовая камедь (Gummi armeniaca) предложена З.М.Уминским (1943). Камедь выступает из надрезов и трещин стволов и веток абрикосовых деревьев (Armeniaca vulgaris). Официальный препарат (с 1961 г.) представляет собой светло-желтые или желтые, твердые, хрупкие, просвечивающие кусочки с раковистым изломом. Является полноценным аналогом гуммиарабика, так как полностью растворим в воде и дает совершенно белый порошок. На 10 частей масла берутся 3-4 части камеди.

    Трагакант  (Gummi Tragacanthae) Высокоэффективный эмульгатор. На 20 г масла можно брать 2 г трагаканта в тонком порошке. Применяется редко, так как вкус этих эмульсий напоминает вкус исходных масел (малая степень дисперсности). Очень хорошим является сочетание трагаканта с гуммиарабиком. Это старейший в фармацевтической практике сложный (комбинированный) эмульгатор, дающий высокодисперсные и стойкие эмульсии.

    Растительные  слизи представляют собой вещества, близкие к полисахаридам. Слизи образуются в результате «слизистого» перерождения клеток эпидермиса (например, у семян льна), отдельных клеток, разбросанных в тканях растительного организма, слизистых клеток в клубнях ятрышника или корнях алтея и межклеточного вещества (у водорослей). Разбухая в воде, слизь образует вязкие растворы.

    Пектиновые  вещества  широко распространены в растениях: в овощах, плодах, листьях, семенах и корнях. Они входят в состав клеточных стенок, склеивая соседние клетки между собой. Одним из характерных свойств пектиновых веществ является их высокая желатинирующая способность. Пектиновые вещества – высокомолекулярные полимерные вещества. Их структурная основа – частично этерифицированная метиловым спиртом полигалактуроновая кислота.

    Пектин  (Pectinum). Продукт, применяемый в пищевой промышленности, испытывался в качестве аптечного эмульгатора еще в 1933 г. А.Л. Каталхерманом. Для понижения слишком активной желатинирующей способности пектин целесообразнее использовать в сочетании с абрикосовой камедью (1:1).

                                                 Неионогенные ПАВ

    Неионогенные  ПАВ не образуют ионов. Растворимость  их в воде определяется наличием полярных групп с сильным сродством  к воде. К этому классу ПАВ относятся  высшие жирные спирты и кислоты, сложные эфиры гликолей и жирных кислот, спены (эфиры высших жирных кислот и сорбита). К неионогенным ПАВ относятся также жиросахара, которые в зависимости от строения молекулы могут выполнять роль эмульгаторов с образованием эмульсий типа м/в или в/м.

Неионогенные  ПАВ нашли широкое применение в медицинской промышленности благодаря  следующим качествам:

• устойчивость в кислой и щелочной среде, а также в растворах           солей;
• совместимость с большинством лекарственных веществ;
• отсутствие раздражающего действия на кожу и слизистые;
• ускорение или повышение высвобождения и резорбции лекарственных веществ.

    Среди синтетических ПАВ менее токсичны неионогенные, а катионные – самые  токсичные; анионные ПАВ в целом  занимают между ними промежуточное  положение.

    Современный каталог неионогенных эмульгаторов весьма значителен. В основном они находят применение при производстве линиментов и мазей.

    Крахмал. Крахмал в виде клейстера оказался неплохим стабилизатором аптечных эмульсий.

   Крахмальный клейстер  (Mucilago Amyli). Для изготовления аптечных эмульсий предложен Н.Г. Гойхман (1939). Для эмульгирования 10 г масла требуется 5 г крахмала в виде клейстера. Большую часть сухой массы крахмалов (97,3 – 98,9%) составляют полисахариды крахмала, остальное – примеси: белковые вещества (0,28 – 1,5%) , клетчатка (0,2 – 0,69%) и зольные вещества  (0,30 – 0,62%). В крахмалах, полученных из злаков, найдены небольшие количества высших жирных кислот и 2-глицеринофосфорная кислота. Клейстеризация внешне выражается в сильном набухании крахмальных зерен, их разрыве и образовании вязкого гидрозоля.

   Целлюлоза и ее производные. Подобно крахмалу, молекулярные цепи целлюлозы построены из остатков глюкозы, но отличаются пространственным расположением этих звеньев. Благодаря наличию гидроксильных групп целлюлоза способна этерифицироваться,  образуя производные, обладающие высокой стабилизирующей способностью.

   Метилцеллюлоза представляет собой метиловые эфиры целлюлозы различной степени этерификации; растворима в воде.

   Карбоксиметилцеллюлоза является эфиром целлюлозы и гликолевой кислоты. Применяется в виде натриевой соли (натрий-карбоксиметилцеллюлоза), поскольку сама карбоксиметилцеллюлоза в воде нерастворима.

    Твины и спаны. Синтетические производные сорбитана. Применяются в количестве 5 – 10% к объемной массе эмульсии.  В фармакологическом отношении они безвредны.

    Эмульгатор  Т-2. Диэфир триглицерина. Воскоподобная, твердая (при 20°С) желтого или светло-коричневого цвета масса. Получают этерификацией тримера глицерина предельными жирными кислотами с 16-18 атомами углерода (или только стеариновой кислотой) при 200°С.

    В качестве общего положения следует  указать, что эмульгирующее действие неионогенных ПАВ тем эффективнее, чем лучше сбалансированы полярные и неполярные части молекулы эмульгатора  между обеими фазами эмульсии. Это значит, что дифильная молекула (если эмульгатор хороший) должна обладать сродством как к полярным, так и неполярным средам. Только при условии сбалансированности молекулы эмульгатора будут находиться на межфазной поверхности, а не будут растворяться преимущественно в какой-нибудь одной из фаз.

    Молекулы  эмульгатора Т-2 можно отнести  к хорошо сбалансированным, поскольку  для получения 100 мл устойчивой 10 %  эмульсии его расходуется всего 1,5 г. Правило сбалансированности распространяется и на ионогенные эмульгаторы. В этом случае сбалансированность определяется, с одной стороны, длиной углеводородной цепи, с другой – сродством ионогенной группы к воде.

    Эмульгатор  №1 ВНИХФИ. Сплав 85 частей высших жирных кислот кашалотового жира и 15 частей натриевых солей сернокислых эфиров высокомолекулярных спиртов кашалотового жира.

    Эмульсионные  воски. Сплав синтетических высокомолекулярных спиртов фракции С₁₂ – С₁₅ с калиевыми солями фосфорнокислых эфиров этих же спиртов в соотношении 70:30.

    Все большее применение в фармацевтической технологии находят такие вспомогательные вещества, как дистиллированные моноглицериды высших жирных кислот (МГД), поливинилпироллидон (ПВП), поливиниловый спирт (ПВС), полиэтиленгликоль (ПЭГ), полипропиленгликоль (ППГ), моноэтиловый эфир этиленгликоля (целлозольв). Эти вещества одновременно выполняют роль загустителя, стабилизатора и пролонгатора. 


Амфолитные  ПАВ

Амфолитные  ПАВ содержат несколько полярных групп; в воде в зависимости от значения рН они могут ионизироваться с образованием либо длинноцепочечных анионов, либо катионов, что придает им свойства анионных или катионных ПАВ.

    Эту группу эмульгаторов составляют продукты белкового происхождения. Белковые молекулы как продукты конденсации  аминокислот содержат основные группы NH₂   и кислотные СООН. Благодаря этому они способны диссоциировать и по кислому, и по основному типу в зависимости от рН среды.

    ПАВ содержат в молекуле гидрофильные и  гидрофобные группы, т.е. обладают дифильным  строением. Полярная (гидрофильная) группа – это функциональная группа с дипольным моментом, имеющая сродство к полярным средам и обусловливающая растворимость ПАВ в воде.

    При попадании ПАВ в воду полярные группы сольватируются, а неполярные алкильные цепи окружаются льдоподобной структурой воды. Изменение структуры воды в сторону увеличения ее кристалличности приводит к уменьшению энтропии системы. Поэтому возникает движущая сила, вытесняющая неполярную часть молекул ПАВ из воды. Этим обусловлены эффект адсорбции ПАВ на границе раздела фаз с понижением межфазной энергии и мицеллообразование – фазовый переход из молекулярного в коллоидно-мицеллярное состояние, который происходит при критической концентрации мицеллообразования (ККМ). В зависимости от концентрации ПАВ форма мицелл меняется.

    Желатоза (Gelatosa). Продукт неполного гидролиза желатины с водой в соотношении 1 : 2 в автоклаве в течение 2 ч при давлении 2 атм. Желатин при такой обработке теряет способность желатинироваться, сохраняя эмульгирующую способность. Желатоза хорошего качества равноценна гуммиарабику. Желатоза предложена М.Г. Вольпе (1931). Эмульсии с желатозой являются благоприятной средой для развития микроорганизмов, а поэтому быстро портятся, особенно в летнее время.

    Казеин, казеинат натрия, сухое  молоко. Казеин предложен в качестве эмульгатора А.Л. Каталхерманом (1933). Дает высокодисперсные эмульсии. Казеин выделяется из казеиногена – белка молока, содержит 23,3 % глутаминовой кислоты, много лецитина (9,7 %), серина (7,7 %), лизина (7,6 %), тирозина (6,7 %), валина (6,5 %) и аспаргиновой кислоты (6,1 %). В качестве эмульгатора может быть использован также сухой молочный порошок, которым можно эмульгировать масло в соотношении 1:1 (Огороднова О.А., Розенцвейг П.Э. 1963). В сухом молоке находятся белки – казеиноген (фосфопротеид) и молочные – альбумин и глобулин.   Амфолиты, в частности фосфатиды растительного и животного происхождения, используются не только в фармации, но и весьма широко в пищевой промышленности.

    Типичными представителями этого класса ПАВ  являются также бетаин и лецитин. 


    2.ПРОБЛЕМЫ  СТАБИЛИЗАЦИИ ЭМУЛЬСИЙ.

2.1.  ХИМИЧЕСКАЯ И МИКРОБИОЛОГИЧЕСКАЯ 

СТАБИЛЬНОСТЬ  ЭМУЛЬСИЙ

    Стабильность  эмульсий можно подразделить на три  вида: физическую, химическую и микробиологическую.

    Под химической стабильностью понимают как стабильность лекарственного вещества, так и отсутствие химических реакций между ингредиентами эмульсии. Химическая неустойчивость может отражаться на физической стабильности эмульсий, которые могут разрушаться вследствие омыления, окисления, гидролиза составных компонентов, их взаимодействия между собой и с материалом упаковки.

    Используемые  в составе эмульсий масла и  углеводы часто представляют собой  природные вещества растительного  или животного происхождения. Они  могут быть легко разрушены при  окислении и гидролизе. Масла, за исключением вазелинового, представляют собой триглицериды с высоким содержанием не насыщенных жирных кислот, подверженных аутоокислению. Окисление протекает в виде цепной реакции, катализируемой светом, теплом, следами тяжелых металлов. При этом образуются перекиси, гидроперекиси, альдегиды, кетоны с неприятным запахом и вкусом. Жиры прогоркают. На скорость окисления масляной фазы влияет степень растворения кислорода, который может попадать из воздуха при эмульгировании.

    С целью химической стабилизации рекомендуется эмульсии : хранить при низких температурах, защищать от воздействия воздуха и света, вводить антиоксиданты (бутилокситолуол, бутилоксианизол, пропилгаллат, аскорбилпальмитат и др). Важно также предусмотреть такие технологические процессы, которые предупреждают  «завоздушивание» эмульсий.

    Гидролитическому  расщеплению препятствует выбор  соответствующего  рН среды, а легкоокисляемые  или омыляемые вещества можно  защитить солюбилизацией мицеллами  эмульгатора. Во-избежании реакций между ингредиентами эмульсий и материалами упаковки последняя должна быть изготовлена из  инертного материала, желательно из нейтрального стекла.

    Важным  требованием, определяющим качество фармацевтических эмульсий, является микробиологическая стабильность, зависящая от их микробной чистоты. Как и для других лекарств, для эмульсий она зависит от загрязнения микробами вспомогательных веществ и упаковки, от условий получения, от гигиены обслуживающего персонала. Следует предъявлять повышенные требования к микробной чистоте таких эмульгаторов, как альгинаты, желатин и желатоза, которые могут служить носителями различных микроорганизмов. В настоящее время нет законодательной нормативной документации в отношении требований к микробиологической чистоте не стерильных эмульсий. Однако, существуют определенные рекомендации: не более 100-1000 аэробных непатогенных бактерий на 1 мл, не более 100 дрожжевых и плесневых грибов и отсутствие патогенных микробов. Общее количество их не должно превышать 1000.

    Эмульсии  содержат воду, являющуюся благоприятной средой для развития микробов. Поэтому в эмульсии вводят консерванты и антисептики: эфиры n – оксибензойной кислоты (парабены), кислоты, фенолы и др. Антибактериальный эффект консервантов зависит от гидрофобных свойств, определяющих сродство их молекул к мембранам микробных тел, и концентрации консервантов в водной среде. С увеличением  гидрофобных свойств консервирующий эффект понижается вследствие перераспределения консервантов в масляную фазу, в мицеллы ПАВ, т.е. за счет их взаимодействия со вспомогательными веществами. Поэтому рекомендуется для использования смесь хорошо растворимого в воде нипагина и более активного, но менее растворимого в воде нипазола. Необходимо также учитывать, что в щелочной среде парабены гидролизуются с потерей консервирующих свойств.

    Бензойную и сорбиновую кислоты рекомендуется  применять при рН менее 5, так как  их активность снижается с увеличением  степени диссоциации. С понижением рН увеличивается процент более  активной недиссоциированной формы,  консервирующий эффект при этом снижается за счет повышения солюбилизации в мицеллах ПАВ и растворимости в маслах. Следует учитывать, что растительные масла – лучшие растворители для консервантов, чем минеральные.

    Из  новых консервантов наиболее часто  используются соли четвертичных аммониевых и пиридиниевых соединений.Эффективным считается консервант, который обеспечивает гибель 99% бактерий за 3 недели и не увеличивает количества грибов в течение 6 недель.

    При разработке составов эмульсий и их производстве применение консервантов ни в коей мере не должно заменять все меры по обеспечению микробной чистоты вспомогательных веществ и эмульсии в целом. 
 


    2.2. ВЫСВОБОЖДЕНИЕ И  БИОДОСТУПНОСТЬ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ИЗ ЭМУЛЬСИЙ

    Биодоступность (БД) – это относительное количество лекарственного вещества, достигающее системного кровотока (степень и скорость всасывания, с которой этот процесс происходит) и продолжительность его нахождения в организме. Чтобы лекарственное вещество попало в кровь, должно произойти его высвобождение из лекарственной формы, взаимодействие с биообъектом и транспорт через биомембраны.

    Эмульсии  в зависимости от поставленных задач  должны способствовать либо быстрому и полному высвобождению лекарственного вещества, либо обеспечивать пролонгацию  их действия. Поскольку эмульсии – многофазные дисперсные системы, в которые могут входить различные вспомогательные вещества, то они помогают регулировать высвобождение и всасывание лекарственных веществ.

    Чтобы целенаправленно влиять на БД лекарственного вещества из эмульсий, необходимо учитывать:

• липофильность лекарственного вещества;
• состояние, в котором находится лекарственное вещество в эмульсии (в виде раствора, суспензии или заэмульгировано);
• место локализации лекарственного вещества (вода, масло, а также жидкокристаллическая фаза ПАВ);

    В зависимости от этих моментов следует  подбирать технологические приемы, регулирующие БД лекарственного вещества.

    Тип эмульсии и свойства дисперсионной  среды оказывают существенное влияние  на высвобождение липофильных и  гидрофильных лекарственных веществ. Для высвобождения лекарственного вещества из внутренней фазы эмульсий существует энергетический барьер в виде дисперсионной среды, которой вещество плохо смачивается или в которой оно не растворимо. При этом появляется эффект замедления скорости высвобождения лекарственного вещества. Поэтому для пролонгации действия гидрофильных лекарственных веществ рекомендуются эмульсии в/м и наоборот. Однако этот эффект проявляется неодинаково для эмульсий в/м и м/в. Масляная среда – более существеный барьер для транспорта гидрофильных лекарственных веществ, чем водная для липофильных. Это обусловленно наличием в водной среде ПАВ, которые в силу смачивающих и солюбилизирующих свойств обеспечивают транспорт липофильных лекарственных веществ к биомембранам.

    Так, при ректальном  введения таких  липофильных лекарственных веществ,  как кортикостероиды, андрогены  и эстрогены, они лучше всасываются  в системный кровоток из эмульсий в/м. Концентрация препаратов в крови  быстро нарастает и проходит через выраженный максимум. При использовании же эмульсий м/в уровень стероидов в крови окажется ниже.

    При высвобождении антибактериальных  гидрофильных лекарственных веществ  в агар изменение типа эмульсий с  м/в на в/м приводит к уменьшению либо потере бактериостатического действия (растворимых сульфаниламидов, антибиотиков, солей четвертичных аммониевых соединений). Их рекомендуется включать только в эмульсии м/в. Что касается липофильных антисептиков, то они активны в эмульсиях обоих типов.

    Поскольку чужеродная фаза способна задерживать высвобождение лекарственных веществ, то для создания пролонгированных лекарственных форм в качестве основ можно рекомендовать множественные эмульсии.  Лекарственное вещество, локализованное в наиболее глубокой фазе этих эмульсий, вынуждено проходить через несколько фаз, прежде чем достигнет биообъекта.

    Эмульгаторы влияют на высвобождение лекарственных веществ. Это можно рассмотреть на примере диффузии антибактериальных лекарственных веществ в агар. В первую очередь, на зоны задержки роста влияет класс эмульгатора м/в, т.е. знак заряда на мезофазе. В отличие от неионогенных и анионоактивных ПАВ, катионные ПАВ уменьшают бактериостатическое действие липофильных лекарственных веществ с нитрогруппой (нитрофураны, циминаль, нитазол и др.), что, видимо, связано с ион-дипольным взаимодействием между ними.

    Мицеллярная фаза эмульгаторов м/в взаимодействует  с лекарственным веществом посредством  гидрофобных либо ион-дипольных  связей, уменьшая их высвобождение. Антибактериальное  действие как гидрофильных, так и липофильных лекарственных веществ ингибируется тем сильнее, чем выше концентрация эмульгатора м/в. С понижением суммарного ГЛБ эмульгаторов м/в и в/м происходит структурный переход от мицеллярной к жидкокристаллической фазе, в результате чего зоны задержки роста микробов возрастают. Максимальное высвобождение растворимых сульфаниламидов наблюдается при критическом ГЛБ, а для липофильных лекарственных веществ, включенных в вязкопластичные эмульсии, на максимуме структурообразования.

    Следовательно, структурный переход мицелл в мезофазу способствует не только повышению стабильности эмульсий, но и увеличивает высвобождение лекарственных веществ.

    Дисперсность  влияет на БД и терапевтическую эффективность эмульсий для парентерального питания и внутреннего применения, которые с уменьшением размеров частиц масляной фазы легче усваиваются. Для эмульсий полностью фторированных углеродных соединений, выполняющих роль кровезаменителей, повышение дисперсности приводит к снижению токсичности и увеличению периода полувыведения полностью фторированных углеродных соединений из крови.

    Для достижения необходимой скорости всасывания лекарственных веществ могут  быть рекомендованы и другие технологические  приемы, которые связаны не столько  с особенностями эмульсионных лекарственных форм, столько со свойствами конкретных лекарственных веществ. Это введение в состав эмульсий комплексообразователей, увеличение дисперсности лекарственных веществ, включенных в эмульсии в виде суспензий и др. Однако ведущая роль принадлежит фармацевтическим факторам, специфичным для эмульсионных лекарственных форм. Они могут быть рекомендованы как основной инструмент достижения необходимой БД лекарственных веществ.

    Наиболее  перспективными путями пролонгации  действия лекарственных веществ, включенных в состав эмульсий, является разработка лекарственных препаратов на основе множественных эмульсий, а также модификация физико-химических свойств дисперсионной среды посредством введения гидрофильных растворителей и других приемов. 


    3. ТЕХНОЛОГИЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ЭМУЛЬСИЙ

    В УСЛОВИЯХ АПТЕКИ

    Эмульсии  могут быть семенные (Emulsa seminalia)  и масляные (Emulsa oleosa). Семенные эмульсии получают из жиромасличных семян и плодов без добавления эмульгаторов, поскольку таковые (белки, слизи, камеди) находятся в семенах и плодах вместе с жирным маслом. Масляные эмульсии изготовляют из жирных масел, а также из бальзамов и смол при добавлении эмульгаторов.

3.1.Семенные  эмульсии (Emulsa seminalia)

    Семенные  эмульсии изготовляют из семян сладкого миндаля, мака, тыквы, земляного ореха. ГФ X1 издания допускает применение с этой целью и других жирномасличных семян. Эмульгаторами в таких эмульсиях являются белки с характером глобулинов, в большинстве семян составляющих главную часть запасного белка. В маслянистых семенах глобулинов содержится значительно больше, чем в крахмалистых.

    Перед изготовлением эмульсий из некоторых  семян (миндаля и земляного ореха) предварительно удаляют семенную оболочку с целью получения эмульсии чисто  белого цвета. Кроме того, содержащиеся в семенной оболочке дубильные вещества могут вызвать частичную коагуляцию белков семени.

    Семенные  эмульсии также нельзя фильтровать  через бумажные фильтры, поскольку  они задерживают капельки масла. Поэтому используют марлю. Если в  рецепте нет других указаний, для приготовления 100 г эмульсии берут 10 г семян.

    Изготовление  эмульсий из семян  и плодов после  удаления семенной или  плодовой оболочки. В зависимости от характера семенных и плодовых оболочек применяют разные способы их удаления. Семена сладкого миндаля обливают горячей водой (60-70 °С) и мацерируют их в ней в течение 10 мин, после чего с них легко снимается семенная оболочка. Отвешенное количество очищенных семян помещают в специальную (высокую) фарфоровую ступку с деревянным пестиком и толкут с небольшим количеством воды (¹ /₁₀ массы семян) до получения однородной кашицы (первичные эмульсии). Затем постепенно при помешивании добавляют воду до общей прописанной массы и всю массу процеживают через двойной слой марли. После этого массу эмульсии окончательно доводят до номинала. Примером миндальной эмульсии является следующий рецепт:

    Rp: Emulsi Seminis Amigdalarum dulcium  180,0

          D.S.По 1 столовой ложке 3 раза в день.

    Эмульсию  готовят из 18 г очищенных от оболочки семян. При растирании семян масло выдавливается из тканей в виде крупных капель, которые постепенно диспергируются с помощью переходящих в раствор эмульгирующих веществ.

    Точно также поступают при изготовлении эмульсии из семян земляного ореха (Semina Arachidis hipogaeae), лещины (Semina Corylis avellanae) и грецкого ореха (Semina Juglandis regia).

    Изготовление  эмульсий из семян  и плодов без удаления семенной и плодовой оболочек. Эмульсии из макового семени, семян тыквы и плодов конопли готовят, не удаляя оболочек.

    Rp: Emulsi Seminis Papaveris 200,0

           D.S. По 1 столовой ложке 3 раза в день.

    Перед изготовлением семена мака (см. выше приведенный рецепт) дважды обливают на частом сите горячей водой (60 - 70°С), что в значительной мере облегчает их последующее растирание.

   Из  семян тыквы (Semina Cucurbitae) эмульсию готовят после удаления твердой оболочки. Мягкую кожицу измельчают вместе с семенами. Эмульсию  не процеживают, так как биологически активные вещества находятся в семенной оболочке.

   При изготовлении семенных эмульсий весьма существенно, чтобы в дисперсную фазу перешло как можно больше количества масла, что находится в прямой зависимости от тщательности приготовления первичной эмульсии. По С.Ф. Шубину, лучшие результаты получаются при двойной обработке масличных семян. По этому способу сначала получают эмульсию, используя для этого половинное количество воды. После процеживания эмульсии, сырье помещают в ступку, еще раз обрабатывают второй половиной воды и, процедив, соединяются в обе порции.

3.2. Масляные эмульсии (Emulsa oleosa)

Масляные эмульсии готовят по массе.

Типовая технологическая схема изготовления масляных эмульсий включает следующие  стадии и операции:

ВР-1. Подготовительные работы.

ВР-1.1.Подготовка помещений, оборудования, вспомогательных  материалов.

ВР-1.2.Подготовка персонала.

ВР-1.3.Мойка, сушка и стерилизация флаконов.

ВР-1.4.Обработка  пробок.

ВР-1.5.Получение  воды очищенной.

ВР-1.6.Подготовка дисперсной фазы, дисперсионной среды, эмульгатора и лекарственных  веществ.

   Данная стадия проводится в соответствии с требованиями «Инструкции по санитарному режиму аптечных организаций (аптек)» (приказ МЗ РФ № 309 от 6.07.97 г.).

ТП-2. Изготовление масляной эмульсии.

ТП-2.1 Изготовление раствора маслорастворимого вещества (если оно есть в прописи).

ТП-2.2.Изготовление первичной эмульсии.

ТП-2.2.Изготовление раствора водорастворимого лекарственного вещества (если оно есть в прописи).

ТП-2.3.Разбавление  первичной эмульсии водой (водным раствором  лекарственных веществ).

ТП-2.4.Процеживание.  

ТП-2.5.Измельчение  и смешивание с готовой эмульсией веществ, вводимых по типу суспензий (если они есть в прописи).

ТП-2.6.Введение жидких компонентов (галеновых препаратов, спиртовых растворов и др., если они есть в прописи).

  Эмульсии должны готовиться в больших ступках при энергичном движении пестика.

    Изготовление  первичной эмульсии. Масло или масляный раствор растирают в ступке с эмульгатором и водой, предназначенной для образования первичной эмульсии. Количество воды для первичной эмульсии рассчитывают как полусумму массы масла и эмульгатора. Наиболее целесообразной последовательностью добавления компонентов является смешивание эмульгатора с водой, рассчитанной для образования первичной эмульсии, и постепенное, по частям, добавление масла при тщательном перемешивании в ступке пестиком до характерного потрескивания. Последнее, а также растекание капли воды по поверхности заэмульгированного масла являются признаками готовности первичной эмульсии.

    Разбавление первичной эмульсии. К заэмульгированному маслу добавляют понемногу (при тщательном перемешивании) воду, предназначенную для разбавления первичной эмульсии, или водный раствор веществ, прописанных в рецепте и растворимых в воде, вначале малыми порциями, затем увеличивая их объем. Количество воды для разбавления первичной эмульсии определяют по разности массы эмульсии и ее составляющих – масла, эмульгатора и воды для первичной эмульсии.

    Процеживание. Готовую эмульсию нельзя фильтровать через бумажный фильтр, поскольку могут задерживаться капельки масла. Эмульсию процеживают через двойной слой марли и доводят до указанной в рецепте массы.

    Измельчение и смешение с готовой эмульсией лекарственных веществ, вводимых по типу суспензии, идут практически одновременно, поэтому объединены в одну операцию.

    Введение  жидких лекарственных  средств (галеновых препаратов, спиртовых растворов и др.). Добавляют к совершенно готовой эмульсии в последнюю очередь непосредственно в отпускную склянку.

   ТП-3. Контроль готовой эмульсии

   Качество  приготовленной эмульсии оценивают  по следующим показателям:  письменный контроль (рецепт, паспорт), органолептический контроль (цвет, запах, отсутствие механических включений), физический контроль (отклонение в массе).

         Экспериментальная часть 

Пропись № 1.

Возьми: Эмульсии масляной       100,0

         Кислоты бензойной       0,1

         Масло мяты перечной   10 кап.

         Смешай. Дай. Обозначь. По 1 ст.л. 3 раза в день.

Recipe:   Emulsi olei                         100,0

         Acidi  benzoici                   0,1

         Olei Menthae piperitae      gtt.10

Паспорт письменного контроля

Лицевая сторона	Оборотная сторона
______                       ____________ дата                            № рецепта    Olei Helianthi                       10,0 Acidi benzoici                       0,1 Aquae purificatae                  7,5 Gelatozae                               5,0   Aquae purificatae                 77,5 Olei Menthae piperitae         10 gtt.	Масло подсолнечное               10,0 Желатоза                                    5,0 Воды холодной V1=10+5/2=7,5 мл. воды V2=100-7,5=77,5 мл. Кислоты бензойной                   0,1
V=100 ml


 


Технология  приготовления.

    В сухую гладкую ступку помещают 5,0 г. желатозы и растираем с 7,5 мл. воды очищенной. Затем из фарфоровой чашки  каплями добавляем подсолнечное масло (10 мл), предварительно нагретого  с добавлением кислоты бензойной. Эмульгируют до потрескивания.

    Постепенно, при перемещении разводим первичную  эмульсию водой очищенной V=77,5 мл. Добавляем 10 капель масла мятного. Фильтруем через двойной слой марли в отпускной флакон. Плотно укупориваем.

Пропись №2.

Возьми: Эмульсии масляной      120,0

         Камфоры                        1,5

         Смешай. Дай. Обозначь. По 1 ст. ложке 3 раза в  день

Recipe: Emulsi oleosi 120,0

       Camphorae 1,5

       Misce. Da. Signa: По 1 столовой ложке 3 раза в день.

Паспорт письменного контроля.

Лицевая сторона	Оборотная сторона
______                       ____________ дата                            № рецепта    Camphorae 1,5 Oleum persicorum 12,0 Gelatosae 6,75 Aquae purificatae =111,23 ml	Желатозы  12,0+1,5 /2=6,75 Воды очищенной  для образования первичной эмульсии 12,0+1,5+6,75/2=10,13  Воды очищенной для разбавления первичной эмульсии 121,5–(12,0+1,5+6,75+10,13)=91,1 мл Общий V воды=10,13+91,1=111,23 мл
Общая масса =121,5


 


Технология  приготовления.

    Для приготовления эмульсии следует  отвесить масла персикового 12,0г, желатозы 6,75г, камфоры 1,5г, отмерить воды для приготовления первичной эмульсии 10,13 мл, воды для разбавления первичной эмульсии 91,1 мл.

    В ступку помещают 6,75г желатозы, туда же отмеривают 10,1 мл очищенной воды, дают постоять 2-3 мин. до образования гидрозоля. В фарфоровую чашку отвешивают 12,0 масла персикового и растворяют в нем 1,5г камфоры при нагревании (40-50°С) на водяной бане. Затем прибавляют по каплям при перемешивании к гидрозолю желатозы раствор камфоры. Первые капли эмульгируют до характерного потрескивания, что свидетельствует об образовании первичной эмульсии. После чего постепенно, при перемешивании, разводят первичную эмульсию водой до общей массы 121,5г. Эмульсию переносят во флакон для отпуска из темного стекла (в случае необходимости процеживают).

Пропись № 3.

Возьми:  Ментола 1,0

         Эмульсии масляной 150,0

         Фенилсалицилата 2,0

         Смешай. Дай. Обозначь. По 1 столовой ложке 3 раза в день.

Recipe:   Mentholi 1,0

         Emulsi oleosi 150,0

         Phenylii salicylatis 2, 0

         Misce. Da.Signa: По 1 столовой ложке 3 раза в день.

         Паспорт письменного контроля.

Лицевая сторона	Оборотная сторона
______                       ____________ дата                            № рецепта    Mentholi 1,0 Olei persicori 15,0 Gelatosae   8,0 Aquae purificatae 126 ml (114+12) Phenylii saliсylatis 2,0 Spiritus aethylici gtt. XX Gelatosae   1,0	Масляной  фазы 15+1=16,0 Масла персикового 150:10=15,0 Желатозы для  масляной фазы 15,0+1,0/2=8,0 Воды для первичной  эмульсии 15,0+1,0+8,0/2=12,0 Воды для разбавления  первичной эмульсии 153,0 –(15,0+1,0+12,0+8,0+2,0+1,0) = 114,0 Желатозы для  фенилсалицилата 2: 2 = 1,0 Спирта  этилового 1г – 10 кап.                    2г – 20 кап. Эмульсии для  получения 1-ой пульпы (2+1) : 2 = 1,5г
Общая масса =  153,0


 


Технология  приготовления.

    При отсутствии указания в рецепте количества и наименование масла,  масляные эмульсии готовят в соотношении 1: 10 с использованием персикового, оливкового или подсолнечного масел. Для приготовления эмульсии следует отвесить 15,0 масла персикового, желатозы 8,0, ментола 1,0. Воды для образования первичной эмульсии следует отмерить 12 мл, для разбавления первичной эмульсии – 114 мл. Для приготовления суспензионной фазы следует отвесить 2,0 фенилсалицилата и 1,0 желатозы.

    В ступку помещают 8,0г желатозы, туда же отмеривают 12 мл воды очищенной, дают постоять 3-5 мин. до образования гидрозоля. В фарфоровую чашку отвешивают 15,0г масла персикового и растворяют в нем 1,0 г ментола при нагревании (40-45°С) на водяной бане. Затем прибавляют по каплям к гидрозолю желатозы раствор ментола в масле и эмульгируют до характерного потрескивания, что свидетельствует об образовании первичной эмульсии. Проверяют готовность первичной эмульсии и постепенно, при перемешивании разводят первичную эмульсию рассчитанным количеством воды (114 мл). Эмульсию переносят в подставку.

    В ступке растирают фенилсалицилат (труднопорошкуемое  гидрофобное вещество) в присутствии 20 кап. спирта (10 капель на 1,0 вещества), затем добавляют 1,0г желатозы, растирают  и добавляют примерно 1,5г готовой  эмульсии (2+1) : 2 = 1,5,  диспергируют до получения гидрофильной оболочки вокруг частиц фенилсалицилата. Приготовленную первичную суспензию в 2-3 приема смывают готовой эмульсией в отпускной флакон из темного стекла.

Пропись №4.

Возьми: Эмульсию из семян тыквы 80,0

         Дай. Обозначь. На один прием натощак.

Recipe:   Emulsi seminum Cucurbitae 80,0

         Da. Signa: На один прием натощак.

Паспорт письменного контроля.

Лицевая сторона	Оборотная сторона
______                       ____________ дата                            № рецепта    Semenis Cucurbitae  8,0 Aquae purificatae (0,8 + 71,2)  72 ml	Очищенных семян тыквы 8,0 Воды очищенной 80,0 – 8,0 = 72,0 Воды очищенной  для образования Первичной эмульсии 8,0:10 = 0,8 мл
Общая масса =80,0


 
 


Технология  приготовления.

    Семенные  эмульсии готовят без эмульгаторов, т.к. эмульгаторы находятся в семенах (слизи, камеди, белки). В рецепте не указано соотношение семян и эмульсии, поэтому из 10г семян, предварительно очищенных от твердой оболочки, готовят 100г эмульсии.

    Навеску семян тыквы – 8,0 измельчают в  ступке с 1/10 ч. воды от массы семян – 0,8 мл до получения однородной кашицы. Зеленая мягкая оболочка семян тыквы измельчается вместе с ядром семени. Затем постепенно при помешивании добавляют воду до общей прописанной массы. При этом воды необходимо 80 – 8 = 72 мл. Готовую эмульсию не процеживают. Отпускают в склянке темного стекла.

Пропись №5.

Возьми: Эмульсию масляной 150,0

         Ментола                     1,0

         Дай.Обозначь. . По 1 столовой ложке 3 раза в день.

Recipe: Emulsi oleosi  150,0

         Mentoli             1,0

         D.S. По одной столовой ложке 2 раза в день.

Паспорт письменного контроля.

Лицевая сторона	Оборотная сторона
______                       ____________ дата                            № рецепта    Gelatosae                8,0 Aquae purifucatae  12ml Olei persicori          15,0 Mentoli                   1,0 Aquae purifucatae  115 ml  Общая масса = 151,0	Масла персикового 15,0 г, т.е. 1/10 от массы эмульсии (ГФ X1). Ментола 1,0 г Желатозы 15+1/2=8 Воды для первичной  эмульсии:16+8/2=12 мл. Воды для разбавления  первичной эмульсии  150 – (15+8+12)=115 мл




Технология  приготовления.

В фарфоровой чашке нагревают на водяной бане до 40-50 °С 15,9 г масла персикового и растворяют в нем 1,0 г ментола. В ступке тщательно растирают 8,0 г желатозы с 12 мл воды, рассчитанной для образования первичной эмульсии, по каплям добавляют 16,0 г раствора ментола в масле, тщательно перемешивают движением пестика в одну сторону до характерного потрескивания или до растекания капли воды по поверхности эмульсии. Затем добавляют по частям при тщательном перемешивании 115 мл воды, предназначенной для разбавления первичной эмульсии. Эмульсию процеживают через двойной слой марли, во флакон вместимостью 150 мл оранжевого стекла (масла хранят в защищенном от света месте, предохраняя от прогоркания) и доводят водой до массы 151,0 г. Флакон укупоривают, оформляют к отпуску этикеткой «Внутреннее». Дополнительные этикетки «Перед употреблением взбалтывать», «Хранить в прохладном месте», «Хранить в защищенном от света месте», «Беречь от детей».

Пропись №6.

Возьми: Эмульсии масляной 120,0

         Висмута нитрата основного 

         Фенилсалицилата по 2,0

         Сиропа сахарного 10 мл

         Смешай. Дай. Обозначь. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Recipe:   Emulsi oleosi 120,0

         Bismuti subnitratis

         Phenilii salicilatis  ana 2,0                                                                                                                                            

         Sirupi simplicis 10 ml

         M.D.S. По 1 столовой  ложке 3 раза в день

Паспорт письменного контроля.

Лицевая сторона	Оборотная сторона
______                       ____________ дата                            № рецепта    MЦ   5%            24,0 Aquae purifucatae  18ml Olei Amygdalari 12,0 Aquae purifucatae  46 ml МЦ    5%         20,0 Phenilii salicilatis  2,0 Bismuti subnitratis 2,0 Sirupi simplicis 13,0    Общая масса = 137,0 (120г+2г+2г+13г).	Масла миндального 12,0 г, т.е. 1/10 от массы эмульсии (ГФ X1). Метилцеллюлозы 1,2 г  или 24 г 5% геля (для эмульгирования масла) Висмута нитрата  основного 2,0 г Фенилсалицилата 2,0 г  Метилцеллюлозы 1,0 г или 20 г 5% геля (для стабилизации фенилсалицилата) Воды для  12+21/2=18 мл Воды для разбавления  первичной эмульсии  137 – (12+44+4+18+13)=46 мл Сиропа сахарного 10 мл(13,0)


 
 


       Технология  приготовления.

    Рабочее место  оборудуется и подготавливается в соответствии с требованиями приказа МЗ РФ № 309 от 21.10.97. Изготовление порошков ведут в соответствии с требованиями общей статьи ГФ XI изд. «Порошки». Паспорт письменного контроля оформляется в соответствии с приказом МЗ РФ № 214 от 16.07.97.[7,8]

В ступке растирают 24,0 г 5% геля МЦ с 18 мл воды, рассчитанной для образования первичной эмульсии. Небольшими частями при тщательном перемешивании добавляют 12,0 г масла  миндального  до характерного потрескивания  и по частям 46 мл воды для разбавления  первичной эмульсии, тщательно перемешивают. Эмульсию процеживают в подставку через двойной слой марли.

В большой ступке измельчают 2,0 г фенилсалицилата  с 20,0 г 5% геля МЦ и приблизительно с 11,0 г готовой эмульсии, добавляют 2,0 г висмута нитрата основного (гидрофильное вещество, нерастворимо в воде и масле) и еще 1,0 г готовой эмульсии, тщательно измельчают и перемешивают, добавляют частями всю эмульсию и переносят в отпускную склянку. После чего добавляют сахарный сироп и воду до 137,0 г.

Отпускной флакон оранжевого стекла вместимостью 150 мл (масла, фенилсалицилат хранят хорошо укупоренными, предохраняя от действия света), закрывают, оформляют к отпуску этикетками «Внутреннее», «Перед употреблением взбалтывать», «Хранить в прохладном месте», «Хранить в защищенном от света месте», «Беречь от детей».

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 
 


   Производственная деятельность аптек в последние годы переживает заметный спад. В немалой степени это связано с поступлением на отечественный фармацевтический рынок большого количества готовых лекарственных средств. Вместе с тем, нацеленность индивидуальной рецептуры на конкретного больного, ценовая доступность и высокое доверие населения к лекарственным средствам аптечного изготовления свидетельствуют о важности сохранения и усовершенствования аптечного производства. 
 
 
 
 


СПИСОК  ЛИТЕРАТУРЫ. 


1. Муравьев  И.А. Технология лекарств. – М.: Медицина, 1980. – Т. 2. – 704 с
2. Учебно-методическое пособие по фармацевтической технологии для студентов очного и заочного отделений фармацевтического факультета./Под.ред. Н.М.Талыкова, В.М.Воробьева, В.В.Турецкова.-Барнаул, 2010
3. Гельфман М.И., Ковалевич О.В., Юстратов В.П. Коллоидная химия. СПб.:Изд-во»Лань», 2003. – 336 с.
4. Муравьев И.А. Технология лекарственных форм. – М.: Медицина, 1988. – 480
5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. – 15-е изд., перераб., испр. И доп. – М.: РИА «Новая волна»: Издатель Умеренков, 2007. 1206 с.
6. Пособие для фармацевтов аптек./Под ред. Д.Н. Синёва, И.Я. Гуревич. – М.: Медицина, 1982. – 352 с.
7. Приказ МЗ РФ № 309 от 21.10.1997 г. «Об утверждении инструкции по санитарному режиму аптечных организаций (аптек)».
8. Приказ МЗ РФ № 214 от 16.07.1997 г. «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках».
9. Руководство к лабораторным занятиям по аптечной технологии лекарственных форм./ Под ред. Т.С. Кондратьевой. – М.: Медицина, 1986. – 287
10. Руководство к лабораторным занятиям по аптечной технологии лекарственных форм./ Под ред. И.М. Перцева, Р.  Чаговец. – Киев: Высшая школа, 1987. – 232 с.
11. Технология лекарственных форм /Под ред. Т.С. Кондратьевой. – М.: Медицина, 1991. – 496 с.
12. Технология лекарственных форм /Под ред. Л.А. Ивановой. – М.: Медицина, 1991. – 544 с.
13. Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств./ Под ред. И.М. Перцева, И.А. Зупанца. – Харьков: Издательство НФАУ, 1999. – Т.2. – 448 с.

     14.Фармацевтическая технология: Технология лекарственных форм / Под ред.    И.И. Краснюка, Г.В. Михайловой. – 2-е изд., стер. – М.: Изд.центр «Академия», 2006. – 592