Мутации как причины онкозаболеваний

Содержание:

1. Введение………………………………………………………………………………….2
2. Развитие мутационной теории рака…………………………………………………….3
3. Протоонкогены………………………………………………………………………...4-5
4. Гипотеза Кнудсона……………………………………………………………………....5
5. Мутаторный фенотип………………………………………………………………….6-7
6. Другие теории канцерогенеза…………………………………………………………7-8
7. Гипотеза изначальной анеуплоидии……………………………………………………8
8. Заключение…………………………………………………………………………….....8
9. Список использованной литературы……………………………………………….......9

1. Введение

Мутации (от латинского mutatio - изменение) - внезапные, возникающие естественно или вызываемые искусственно изменения наследственных свойств организма в результате перестроек и нарушений в генетическом материале организма - хромосомах и генах. Мутации обладают следующими свойствами:

• возникают внезапно, скачкообразно;
• передаются из поколения в поколение (наследуются);
• ненаправленны, т.е. под действием одного фактора может мутировать любой участок хромосомы;
• одни и те же мутации могут возникать повторно.

Факторы, способные вызывать мутации, называются мутагенными. Их воздействие  на живые организмы приводит к  появлению мутаций с частотой, превышающей уровень спонтанных мутаций. Различают следующие мутагенные факторы:

• физические (к ним относятся все виды ионизирующих излучений - гамма- и рентгеновские лучи, протоны, нейтроны и др., ультрафиолетовое излучение, высокие и низкие температуры);
• химические (многие алкилирующие соединения, аналоги азотистых оснований нуклеиновых кислот, некоторые биополимеры - чужеродные ДНК или РНК, алкалоиды и многие другие);
• биологические (вирусы, бактерии).

Часто мутагенные факторы  называют мутагенами (от мутации и  греческого genes - рождающий, рождённый). Мутагены, увеличивающие частоту мутаций в сотни раз (нитропроизводные мочевины) называются супермутагенами.

Процесс образования мутаций  с помощью физических или химических мутагенов называется мутагенезом. Последний является одним из важнейших  приёмов экспериментальной генетики. Часто термины "мутагенез" и "мутационный процесс" отождествляются, что не оправдано, т.к. мутационный процесс - это многоэтапный процесс возникновения спонтанных или индуцированных мутаций, а мутагенез - это процесс индукции мутаций.

Мутационная теория канцерогенеза  – учение, согласно которому причиной возникновения злокачественных  опухолей являются мутационные изменения  генома клетки.

2. Развитие мутационной теории  рака

Основные вехи в развитии мутационной теории канцерогенеза:

• 1914 г. — немецкий биолог Теодор Бовери высказал предположение, что нарушения в хромосомах могут приводить к возникновению рака.
• 1927 г. — Герман Мёллер обнаружил, что ионизирующее излучение вызывает мутации.
• 1951 г. — Мюллер предложил теорию, согласно которой за злокачественную трансформацию клеток отвечают мутации.
• 1971 г. — Альфред Кнудсон объяснил различия в частоте встречаемости наследственной и ненаследственной форм рака сетчатки (ретинобластомы) тем, что для мутации в гене RB должны быть затронуты оба его аллеля, причем одна из мутаций должна быть наследуемой.
• в начале 1980-х был показан перенос трансформированного фенотипа при помощи ДНК от злокачественных клеток (спонтанно и химически трансформированных) и опухолей в нормальные. Фактически появилось первое прямое доказательство того, что признаки трансформации закодированы в ДНК.
• 1986 г. — Роберт Уэйнберг впервые идентифицировал ген-онкосупрессор.
• 1990 г. — Берт Фогельштейн и Эрик Фэрон опубликовали карту последовательных мутаций, ассоциированных с раком прямой кишки. Одним из достижений молекулярной медицины 90-х гг. явилось доказательство того факта, что рак является генетическим мультифакторным заболеванием.
• 2003 г. — Число идентифицированных генов, ассоциированных с раком, превысило 100 и продолжает быстро расти.

3. Протоонкогены

           Прямым доказательством мутационной  природы рака можно считать  открытие протоонкогенов и генов-супрессоров, изменение структуры и экспрессии которых за счёт различных мутационных событий, в том числе и точечных мутаций, приводит к злокачественной трансформации.

Открытие клеточных протоонкогенов впервые было осуществлено с помощью высокоонкогенных РНК-содержащих вирусов (ретровирусов), несущих в составе своего генома трансформирующие гены. Молекулярно-биологическими методами было установлено, что ДНК нормальных клеток различных видов эукариот содержит последовательности, гомологичные вирусным онкогенам, которые получили название протоонкогенов. Превращение клеточных протоонкогенов в онкогены может происходить в результате мутаций кодирующей последовательности протоонкогена, что приведет к образованию изменённого белкового продукта, или в результате повышения уровня экспрессии протоонкогена, вследствие чего в клетке увеличивается количество белка. Протоонкогены, являясь нормальными клеточными генами, обладают высокой эволюционной консервативностью, что указывает на их участие в жизненно важных клеточных функциях.

Точечные мутации, приводящие к превращению протоонкогенов в онкогены, изучены в основном на примере активации протоокогенов семейства ras. Эти гены, впервые клонированные из опухолевых клеток человека при раке мочевого пузыря, играют важную роль в регуляции пролиферации клеток как в норме, так и при патологии. Гены семейства ras представляют собой группу протоонкогенов, наиболее часто активирующихся при опухолевом перерождении клеток. Мутации одного из генов HRAS, KRAS2 или NRAS обнаруживают примерно в 15 % случаев злокачественных новообразований у человека. У 30 % клеток аденокарцином лёгкого и у 80 % клеток опухолей поджелудочной железы обнаруживается мутация в онкогене ras, что ассоциируется с плохим прогнозом протекания заболевания.

Одной из двух горячих  точек, мутации в которых приводят к онкогенной активации, является 12-й кодон. В экспериментах по направленному мутагенезу было показано, что замена в 12-м кодоне глицина на любую аминокислоту, за исключением пролина, приводит к появлению у гена трансформирующей способности. Вторая критическая область локализуется вокруг 61-го кодона. Замена глутамина в положении 61 на любую аминокислоту, кроме пролина и глутаминовой кислоты, также приводит к онкогенной активации.

Антионкогены, или гены-супрессоры опухолей, — это гены, наличие продукта которых подавляют образование опухоли. В 80–90-х годах XX века обнаружены клеточные гены, осуществляющие негативный контроль клеточной пролиферации, то есть препятствующие вступлению клеток в деление и выходу из дифференцированного состояния. Утрата функции этих антионкогенов вызывает неконтролируемую клеточную пролиферацию. Благодаря своему противоположному по отношению к онкогенам функциональному назначению они были названы антионкогенами или генами-супрессорами злокачественности. В отличие от онкогенов, мутантные аллели генов-супрессоров рецессивны. Отсутствие одного из них, при условии, что второй нормален, не приводит к снятию ингибирования образования опухоли.

Таким образом, протоонкогены и гены-супрессоры образуют сложную систему позитивно-негативного контроля клеточной пролиферации и дифференцировки, а злокачественная трансформация реализуется через нарушение этой системы.

4. Гипотеза Кнудсона

          В 1971 году Альфред Кнудсон предложил гипотезу, известную сейчас как теория двойного удара или двойной мутации, объясняющую механизм возникновения наследственной и спорадической форм ретинобластомы – злокачественной опухоли сетчатки глаза. Основываясь на данных статистического анализа проявления разных форм ретинобластомы, он предположил, что для возникновения опухоли в клетке должны произойти две последовательные мутации. В случае наследственной ретинобластомы первая мутация происходит в клетках зародышевой линии (наследственная мутация), а вторая мутация (второй удар) – в соматических. Спорадическая ретинобластома встречается реже и является результатом двух мутаций в соматической клетке. Вероятность того, что в одной клетке произойдет две последовательные мутации, невелика, поэтому спорадическая ретинобластома встречается реже, чем наследственная, опухоли при этом формируются позже и в меньшем количестве. Гипотеза Кнудсона долгое время была очень популярной, но сейчас она нуждается в пересмотре в связи с открытием иных фактов о генах-супрессорах опухолей. По современным представлениям, от трёх до шести дополнительных генетических повреждений ( в зависимости от природы исходной или предрасполагающей мутации, которая может предопределить путь развития заболевания) требуется для того, чтобы завершить процесс начавшейся неоплазии (образования опухоли). Данные эпидемиологических, клинических, экспериментальных (на культурах трансформированных клеток и на трансгенных животных) и молекулярно-генетических исследований хорошо согласуются с этими представлениями.

5. Мутаторный фенотип

          Встречаемость рака у человека значительно выше теоретически ожидаемой, если исходить из предположения о независимом и случайном возникновении мутаций в опухолевой клетке. Для объяснения этого противоречия предложена модель, согласно которой ранним событием канцерогенеза является изменение нормальной клетки, ведущее к резкому повышению частоты мутаций — возникновению мутаторного фенотипа.

Формирование подобной конституции  происходит при накоплении онкогенов, кодирующих белки, которые участвуют  в процессах клеточного деления  и в процессах ускорения клеточного деления и дифференцировки, в  сочетании с инактивацией генов-супрессоров, ответственных за синтез белков, тормозящих клеточное деление и индукцию апоптоза (генетически запрограмированная гибель клетки). Ошибки репликации подлежат исправлению системой пострепликативной репарации. Высокий уровень точности репликации ДНК поддерживается сложной системой контроля точности репликации — системами репарации, которые корректируют возникающие ошибки.

У человека известны 6 генов  пострепликативной репарации (гены стабильности). Клетки с дефектом системы пострепликативной репарации характеризуются повышением частоты спонтанных мутаций. Степень мутаторного эффекта варьирует от двукратного повышения мутабельности до шестидесятикратного.

Мутации в генах стабильности — раннее событие канцерогенеза, генерирующее серию вторичных мутаций  в различных генах и особый вид нестабильности структуры ДНК  в форме высокой вариабельности структуры нуклеотидных микросателлитов, так называемой микросателлитной нестабильности. Микросателлитная нестабильность — индикатор мутаторного фенотипа и диагностический признак дефекта пострепликативной репарации, что используется для деления опухолей и линий опухолевых клеток на RER+ и RER- (RER — аббревиатура слов replication errors, она подчёркивает, что нестабильность — это результат нерепарированных ошибок репликации). Миколсателлитная нестабильность также обнаружена в клеточных линиях, отобранных по признаку устойчивости к алкилирующим агентам и некоторым другим классам медикаментов. Микросателлитная нестабильность как результат нарушения метаболизма ДНК, её репликации и репарации является причиной развития опухолей.

В результате дефекта пострепликативной репарации происходит накопление мутаций в генах критических точек, что является предпосылкой клеточной прогрессии к полному озлокачествлению. Инактивация рецепторной системы, обусловленная мутацией сдвига рамки считывания в повторах кодирующей последовательности, наблюдается только в опухолевых клетках и не обнаруживается без микросателлитной нестабильности.

Канцерогенез вследствие дефицита пострепликативной репарации протекает, по крайней мере, в три этапа:

1. гетерозиготные мутации генов пострепликативной репарации создают соматический «промутаторный» фенотип;
2. потеря аллеля дикого типа продуцирует соматический мутаторный фенотип;
3. последующие мутации (в онкогенах и генах-супрессорах опухолей) приводят к потере контроля роста и создают раковый фенотип.
6. Другие теории канцерогенеза

            Классическая мутационная теория, описанная выше, дала, по крайней  мере, три альтернативных ветви.  Это видоизмененная традиционная  теория, теория ранней нестабильности  и теория анеуплоидии.

           Первая представляет собой возрожденную идею Лоренса Леба (Lawrence A. Loeb) из Вашингтонского университета, высказанную им ещё в 1974 г. По оценкам генетиков, в любой клетке за время её жизни случайная мутация возникает в среднем всего в одном гене. Но, как считает Леб, иногда по тем или иным причинам (под действием канцерогенов или оксидантов либо в результате нарушения системы репликации и репарации ДНК) частота мутаций резко возрастает. Он полагает, что у истоков канцерогенеза лежит возникновение огромного числа мутаций — от 10 000 до 100 000 на клетку. Однако он признаёт, что подтвердить или опровергнуть это очень трудно. Таким образом, ключевым моментом новой версии традиционной теории канцерогенеза остается возникновение мутаций, обеспечивающих клетке преимущества при делении. Хромосомные перестройки в рамках этой теории рассматриваются лишь как случайный побочный продукт канцерогенеза.