Опыт  применения вагинальных  суппозиториев "Ливарол" у больных острым кандидозным вульвовагинитом

А.К.Мирзабалаева, Ю.В.Долго-Сабурова, З.К.Колб, О.А.Шурпицкая, Н.Н.Климко

Санкт-Петербургская  медицинская академия постдипломного образования

Кандидозный вульвовагинит - одно из наиболее распространенных заболеваний нижнего отдела полового тракта у женщин, возбудителем которого являются Candida spp. Пик заболеваемости кандидозным вульвовагинитом отмечается в третьем-четвертом десятилетии жизни женщины. Единичные или редкие эпизоды кандидозного вульвовагинита, по данным литературы, встречаются не менее чем у 75% женщин репродуктивного возраста [1-3]. К 25 годам до 50% женщин переносят хотя бы один эпизод этого заболевания [4-6]. Факторами риска возникновения острого кандидозного вульвовагинита (ОКВ) являются применение антибиотиков и высокодозированных оральных контрацептивов, заместительная гормональная терапия с применением чистых эстрогенов, беременность, декомпенсированный сахарный диабет и др. 
   В лечении ОКВ используют как системные, так и интравагинальные антимикотические средства, по эффективности эти препараты сравнимы [7, 8]. В нескольких клинических исследованиях показано, что интравагинальный путь введения антимикотических препаратов по-прежнему остается востребованным среди практикующих врачей и пациенток и обладает рядом преимуществ: возможность создания высокой концентрации действующего вещества при его минимальной системной абсорбции, в связи с чем редко возникают нежелательные явления и лекарственные взаимодействия [1, 4, 8]. 
   Учитывая распространенность и влияние данной патологии на качество жизни пациенток, практикующие врачи заинтересованы в появлении новых эффективных антимикотических препаратов. Лекарственный препарат должен удовлетворять ряду требований: обладать высокой эффективностью, безопасностью, удобством в применении, выдерживать оптимальное соотношение цены и качества. На наш взгляд, этим требованиям может соответствовать препарат "Ливарол" (ОАО "Нижфарм"), который выпускается в виде вагинальных суппозиториев, содержащих 400 мг кетоконазола. 
   Кетоконазол относится к азольным антимикотикам. Азолы обладают преимущественно фунгистатическим эффектом, который связан с ингибированием цитохром Р-450-зависимой 14a-деметилазы, катализирующей превращение ланостерола в эргостерол - основной структурный компонент клеточной стенки грибов. Следует отметить, что длительное использование кетоконазола может сопровождаться токсичностью, в связи с чем целесообразно его местное применение. При локальном использовании кетоконазол в силу высоких концентраций может действовать фунгицидно. Кетоконазол активен в отношении дрожжей (Candida spp., Malassezia spp.), дерматомицетов (Trichophyton spp., Epidermophyton flocossum, Microsporum spp.), а также некоторых грамположительных кокков и коринебактерий [7]. 
   В состав вагинальных суппозиториев "Ливарол" помимо кетоконазола входит полиэтиленоксидная основа, которая способствует увлажнению слизистых оболочек и улучшает взаимодействие активного компонента препарата с вагинальными эпителиоцитами. 
   Цель исследования - оценить эффективность и безопасность применения вагинальных суппозиториев "Ливарол" у пациенток с ОКВ.   

Материалы и методы 
   В ходе открытого несравнительного исследования в микологической клинике СПб МАПО за период с сентября 2005 по январь 2006 г. обследованы 50 больных ОКВ в возрасте от 18 до 42 лет (медиана - 26±6,6 года). Критериями исключения были беременность, лактация, ВИЧ-инфекция, сифилис, инфекции, передаваемые половым путем (ИППП). В период наблюдения пациентки не получали других антимикотических и антибактериальных препаратов. 
   Средний возраст менархе у пациенток с ОКВ составил 13,2±0,2 года. У 16 (32%) женщин выявлены нарушения менструальной функции (опсоменорея, гиперменорея, альгодисменорея, предменструальный синдром). Средний возраст полового дебюта - 18,1±0,3 года. Репродуктивная функция была реализована у 12 (24%) пациенток, у 5 (10%) в анамнезе были повторные роды. У 29 (58%) женщин в анамнезе беременностей не было, причем только 7 (14%) женщин использовали современные методы контрацепции (комбинированные гормональные препараты, внутриматочные контрацептивы). Остальные пациентки эпизодически использовали барьерные и спермицидные средства контрацепции, календарный метод Огино - Кнауса. У 2 (4%) пациенток ранее было диагностировано первичное бесплодие смешанного генеза (частичная непроходимость маточных труб, гипергонадотропная нормопролактинемическая недостаточность яичников). 
   Непосредственно перед возникновением ОКВ 34 (68%) обследованные женщины принимали антибактериальные препараты, преимущественно макролиды и полусинтетические пенициллины в течение 7-10 дней, которые были назначены по поводу соматической и гинекологической патологии (инфекции ЛОР-органов, мочевыводящих путей, острый метроэндометрит, сальпингоофорит). У 10 (20%) больных, по их мнению, развитие ОКВ связано с различными факторами (использование спермицидных средств, ежедневных и менструальных прокладок, перенесенная ОРВИ, посещение сауны, бассейна, артифициальный аборт). Оставшиеся 6 (12%) больных не смогли назвать возможную причину заболевания. 
   Всем пациенткам проведено обследование в соответствии с протоколом исследования: сбор анамнестических данных, оценка жалоб и данных объективного осмотра, микроскопия мазков со слизистых оболочек влагалища, цервикального канала и уретры, микологическое и бактериологическое исследование влагалищных белей, а также выделение культуры возбудителя. Материал пораженных слизистых оболочек нижнего отдела полового тракта засевали на среду Сабуро с последующим количественным учетом дрожжевых колоний. Идентификацию Candida albicans проводили с помощью экспресс-теста на образование ростковых трубок in vitro в сыворотке крови или с использованием хромогенной среды "Candi Select"; для определения других видов Candida использовали тест-системы Auxacolor-2, Fongiscreen-4 (BIO RAD), Api 20 C AUX (BIO MERIEUX). 
   Кетоконазол в виде вагинальных суппозиториев "Ливарол" назначали всем включенным больным по 1 суппозиторию (400 мг) в сутки в течение 5 дней. Оценку динамики жалоб пациенток, данных объективного и лабораторного исследований, мониторинг нежелательных явлений, комплаентности и эффективности терапии проводили через 1 нед и через 30 дней после окончания лечения.   

Результаты 
   У всех 50 больных диагноз был установлен на основании сочетания клинических и лабораторных признаков ОВК [1, 9]. Основными клиническими проявлениями были жалобы на зуд наружных половых органов, творожистые выделения, наличие гиперемии слизистых оболочек вульвы и влагалища (рис. 1). 
   Лабораторными признаками ОКВ у обследованных были: выявление в вагинальном содержимом почкующихся дрожжевых клеток, псевдомицелия при микроскопии окрашенных по Граму мазков и рост колоний Candida spp. при посеве исследуемого материала (рис. 2). 
   У большинства больных возбудителями ОКВ были C. albicans - 48 (96%), у 1 (2%) пациентки выявили C. parapsilosis, и у 1 (2%) больной - С. krusei. 
   При первом контрольном обследовании больных, которое было проведено через 1 нед после окончания лечения, клинико-лабораторная излеченность ОКВ составила 100%. Как видно на рис. 1, лишь у 11 (22%) пациенток сохранялись незначительные или умеренные выделения из половых путей и у 1 (2%) - незначительный зуд. При этом лабораторные признаки кандидоза отсутствовали (микроскопически у 36% пациенток выявляли лишь единичные бластоспоры Candida spp.) 
   Через 30 дней после окончания лечения клинико-лабораторная эффективность лечения ОКВ с использованием препарата "Ливарол" составила 96%. Клинические проявления кандидозного вульвовагинита отсутствовали у 48 (96%) пациенток (см. рис. 1). Как видно из рис. 2, у 17 (34%) больных при микроскопии выявлены бластоспоры Candida spp., но поскольку эти лабораторные находки не сопровождались наличием клинических проявлений кандидозного вульвовагинита, они расценены нами как вариант нормы. Следует также отметить хороший эффект ливарола в двух случаях ОКВ, обусловленных C. parapsilosis и С. krusei. 
   У 2 больных лечение признано неэффективным. У 1 пациентки через 2 нед после окончания лечения вновь появились жалобы на умеренные творожистые выделения и умеренный зуд наружных гениталий. При осмотре была отмечена умеренная диффузная гиперемия слизистых оболочек вульвы и влагалища и наличие творожистых налетов на стенках влагалища. При микроскопии вагинального мазка выявили почкующиеся дрожжевые клетки, при посеве - умеренный рост C. albicans. Еще 1 пациентка предъявляла жалобы на умеренное жжение наружных гениталий, причем при микроскопии были выявлены бластоспоры гриба и рост 10³ КОЕ C. albicans. 
   Таким образом, проведенное исследование показало, что эффективность применения вагинальных суппозиториев "Ливарол" у больных ОКВ через 1 нед после окончания 5-дневного курса лечения составила 100%, а через 30 дней - 96%. 
   Безопасность. В ходе лечения не было зарегистрировано нежелательных явлений и случаев отказа от лечения.   

Рис. 1. Динамика клинических признаков ОКВ до и после лечения (n=50). 

Рис. 2. Динамика лабораторных показателей в ходе лечения больных ОКВ (n=50).  
 

Эффективность лечения больных  с ОКВ, по данным различных  авторов

Обсуждение 
   Кандидозный вульвовагинит - чрезвычайно распространенная и достаточно изученная патология. Известно, что 3/4 всех женщин переносят в своей жизни хотя бы один случай кандидозного вульвовагинита [2, 6, 10, 11]. Заболевание встречается у женщин всех возрастных категорий, в том числе у девочек и женщин в постменопаузе. Однако наиболее часто кандидозный вульвовагинит поражает женщин активного репродуктивного возраста - в третьем-четвертом десятилетиях жизни [3, 11-13]. Результаты нашего исследования согласуются с данными российских и зарубежных исследователей, так как средний возраст пациенток исследованной группы составил 27,8 года. 
   Факторы риска развития ОКВ хорошо известны. К ним относят ряд заболеваний (декомпенсированный сахарный диабет в первую очередь), использование различных методов контрацепции (спермициды, гормональные контрацептивы с высоким содержанием эстрогенового компонента), применение различных гигиенических средств (прокладок, тампонов, антибактериальных моющих средств), ношение тесного нижнего белья и одежды [2, 3, 6, 10 13]. Наиболее частой причиной возникновения ОКВ, по данным литературы, является прием антибактериальных препаратов широкого спектра действия. Многие авторы считают, что ведущее значение в развитии ОКВ имеет активация эндогенной микобиоты вследствие нарушения защитной роли нормальной бактериобиоты влагалища, и наиболее отчетливо это проявляется в случаях острого развития ВК после местного или системного применения антибиотиков [2, 3, 10]. В выполненном клиническом исследовании возникновению ОКВ в 68% случаев также предшествовал прием антибактериальных препаратов. 
   Известно, что основными клиническими проявлениями ОКВ являются творожистые выделения из влагалища, зуд наружных гениталий, также характерна гиперемия слизистых оболочек и отечность наружных половых органов [2, 5, 6, 10, 16]. Эти симптомы связаны с особенностями взаимодействия грибов и клеток вагинального эпителия. Штаммы С. аlbicans от больных кандидозом обладают высокой адгезирующей способностью к вагинальному эпителию, гемолитической, плазмокоагулазной, протеолитической, фосфолипазной активностью [3, 6, 10]. В проведенном клиническом исследовании у большинства пациенток присутствовали характерные симптомы кандидозного вульвовагинита: творожистые выделения (100%), зуд (98%), гиперемия (98%) и отек (50%) слизистых оболочек вульвы и влагалища. 
   Диагностика ОКВ не представляет сложности. Основным является микроскопический метод, который позволяет выявить вегетирующие элементы гриба (почкующиеся дрожжевые клетки, псевдомицелий) в мазках из слизистой оболочки влагалища. Считается, что для подтверждения диагноза ОКВ при наличии клинических проявлений достаточно соответствующих данных микроскопического исследования. В выполненном нами исследовании при микроскопии материала в 92% случаев выявляли псевдомицелий, в 4% - почкующиеся дрожжевые клетки, и лишь в 2% - бластоспоры Candida spp. В 100% случаев выделены культуры возбудителей. Возбудителями ОКВ у 96% больных были C. albicans, что соответствует данным литературы. По результатам различных клинических исследований C. albicans выделяли как единственный возбудитель острого кандидоза гениталий у 87-98% больных [1, 4, 11, 14-17]. 
   Лечение ОКВ проводят с использованием системных препаратов (флуконазол, итраконазол) и с применением интравагинальных свечей и кремов, содержащих различные антимикотики (клотримазол, миконазол, бутоконазол, эконазол, натамицин, нистатин и др.). 
   Эффективность системных антимикотиков достигает 94% [2, 6, 7, 16]. Данные по эффективности лечения ОКВ с использованием местных препаратов представлены в таблице. 
   Эффективность 5-дневного курса лечения ОКВ с однократным применением в сутки препарата "Ливарол" (кетоконазол 400 мг) интравагинально в нашем клиническом исследовании составила 96%, что сравнимо с результатами, полученными при исследовании эффективности лечения ОКВ другими интравагинальными препаратами [1, 4, 10, 15]. 
   Необходимо отметить, что местное применение препарата "Ливарол" (кетоконазол 400 мг) в выполненном нами клиническом исследовании характеризовалось высокой безопасностью. Мы не отметили ни одного случая непереносимости препарата или возникновения нежелательных явлений.   

Выводы 
   1. Эффективность 5-дневного применения вагинальных суппозиториев "Ливарол" (кетоконазол 400 мг) в лечении ОКВ составила 96%. 
   2. Препарат "Ливарол" является безопасным и может быть рекомендован для широкого использования в практике акушеров-гинекологов.

Литература 
1. Богуш П.Г., Важбин Л.Б., Чистякова Т.В. и др. Применение суппозиториев "Нео-Пенотран" в лечении кандидозного вульвовагинита. Успехи медицинской микологии (материалы Третьего Всероссийского конгресса по мед. микологии). 2005; 4: 155-6. 
2. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Кандидоз. Природа инфекции, механизмы агрессии и защиты, лабораторная диагностика, клиника и лечение. М., 2001. 
3. Mardh PA, Rodrigues AG, Genc N et al. Facts and myths on recurrent vulvovaginal candidosis - a review on epidemiology, clinical manifestations, diagnosis, pathogenesis and therapy. Int J STD &AIDS 2002; 13: 522-39. 
4. Байрамова Г.Р., Абакарова П.Р., Прилепская В.Н. Эффективность применения препарата "Гинофорт" в лечении вульвовагинального кандидоза. Тезисы Международного конгресса "Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии". М., 2006; с. 17-8. 
5. Мирзабалаева А.К. Инфекционные вульвовагиниты. Акуш. и гинек. 2005; 6: 51-5. 
6. Sobel JD, Zervos M, Reed BD et al. Fluconasol susceptibility of vaginal isolates obtained from women with complicated Cand. vaginitis: clinical implications. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47 (1): 34-8. 
7. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под редакцией Л.С.Страчунского, Ю.Б.Белоусова, С.Н.Козлова. М.: Боргес, 2002. 
8. Mendling W, Krauss C, Fladung B. A clinical multicenter study comparing efficacy and tolerability of topical combination therapy with clotrimazole (Canesten(r), two formats) with oral single dose fluconazole (Difiucan(r)) in vulvovaginal mycoses. Mycoses 2004; 47: 136-42. 
9. Аравийский Р.А., Климко Н.Н., Васильева Н.В. Диагностика микозов. СПб., 2004. 
10. Мирзабалаева А.К. Кандидоз и актиномикоз гениталий у женщин: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. СПб., 2002. 
11. De Vos MM, Cuenca-Estrella M, Boekhout T et al. Vulvovaginal candidiasis in a Flemish patient population. Clin Microbiol Infect 2005; 11 (12): 1005-11. 
12. Мирзабалаева А.К., Долго-Сабурова Ю.В. Кандидоз гениталий и бактериальный вагиноз в практике акушера-гинеколога. Пробл. мед. микол. 2004; 6 (3): 18-24. 
13. Richter SS, Galask RP, Messer SA et al. Antifungal Susceptibilities of Candida Species Causing Vulvovaginitis and Epidemiology of Recurrent Cases. J Clin Microbiol 2005; 43 (5): 2155-62. 
14. Ben-Haroush A, Yogev Y, Kaplan B. The importance of diagnostic work-up in the management of Candidal vulvovaginitis. A prospective study. Clin Exp Obstet Gynecol 2004; 31 (2): 113-6. 
15. Fan SR, Liu XP, Li JW et al. Study on classification and treatment of vulvovaginal candidiasis. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi 2005; 40 (8): 532-5. 
16. Spacek J, Buchta V. Itraconazole in the treatment of acute and recurrent vulvovaginal candidosis: comparison of a 1-day and a 3-day regimen. Mycoses 2005; 48 (3): 165-71. 
17. Reyes C, Phillips R. Clinical experience with single-dose fluconazole in vaginal candidiasis. A review of the worldwide database. Int J Gynecol Obstet 1992; 37 (Suppl.): 9-15.