Система мононуклеарных фагоцитов в организме человека

    Основная функция макрофагов сводится к борьбе с теми бактериями, вирусами и простейшими, которые могут существовать внутри клетки-хозяина, при помощи мощных бактерицидных механизмов, которыми обладают макрофаги.

    Таким образом, макрофаги являются одним из орудий врожденного иммунитета. Кроме того макрофаги наряду с B - и T-лимфоцитами участвуют и в приобретенном иммунном ответе, являясь "дополнительным" типом клеток иммунного ответа: макрофаги являются фагоцитирующими клетками, чья функция - "проглатывание" иммунногенов и процессирование их для представления T-лимфоцитам в форме, пригодной для иммунного ответа.  

    Табл. Основные функции макрофагов

      

    T-лимфоциты распознают инфицированный макрофаг по экспонированию на его поверхности микробного антигена, находящегося в комплексе с гликопротеином MHC класса II, который в данном случае служит сигналом макрофага. В результате распознавания T-клетки выделяютлимфокины, стимулирующие внутриклеточное уничтожение возбудителя макрофагом.

    В отличие от лимфоцитов, макрофаги не обладают способностью специфичного узнавания. Кроме того, макрофаги, по-видимому, отвечают за индукцию толерантности.

    При аутоиммунных заболеваниях макрофаги удаляют из крови иммунные комплексы и другие иммунологически активные вещества.

    Макрофаги участвуют в заживлении ран, удалении отживших клеток и образовании атеросклеротических бляшек. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

 

    3.2 Макрофаги: роль в инициации клеточного иммунитета

    Макрофаги помимо участия в реакциях неспецифического иммунитета проявляют себя и в реакциях специфической иммунной защиты от инфекции в качестве антигенпрезентирующих клеток.

    В процессе активации T-лимфоцитов, клетки, представляющие антиген в иммуногенной форме на своей поверхности (антигенпрезентирующие клетки), должны обладать, по крайней мере, двумя основными свойствами:

    - способностью образовывать комплекс антигенного пептида с молекулами I или II классов МНС, что является первым сигналом к пролиферации и дифференцировке наивных T-клеток, и

    - экспрессировать костимуляторы, обеспечивающие прохождение второго сигнала активации Т-клеток.

    Макрофаги в состоянии покоя обладают очень незначительным количеством молекул MHC II класса и полностью лишены костимулятора В7 на своей поверхности. Выраженное представительство этих молекул на мембране макрофага начинается после захвата и внутриклеточного переваривания микроорганизмов.

    Один из способов поглощения бактерий связан с рецепторами к маннозе, которые способны взаимодействовать с углеводами бактериальной стенки. Захваченные микроорганизмы деградируют в фаголизосомах, образуя отдельные пептиды, которые выносятся на клеточную поверхность в комплексе с молекулами MHC.

    Именно в процессе внутриклеточного переваривания корпускулярого антигена происходит индукция синтеза и экспрессии на клеточной поверхности молекул MHC класса II и костимулятора В7. Факторами индукции, возможно, являются рецепторы клеточной поверхности, взаимодействующие с микроорганизмами, поскольку синтез В7 можно индуцировать простой инкубацией макрофагов с отдельными компонентами (углеводами, липополисахаридами) бактериальной стенки.

    Индукция костимулирующей активности к общим микробным компонентам позволяет иммунной системе отличать бактериальные антигены от собственных антигенов организма или безвредных, хотя и чужеродных белков. Из практической работы известно, что получение иммунного ответа к некоторым белкам возможно только с использованием адъювантов, включающих убитые микроорганизмы или продукты их бактериальной стенки. Схема возможных отношений в данном случае выглядит следующим образом.

    Если белковые антигены захватываются и презентируются макрофагами в отсутствие бактериальных компонентов, которые инициируют синтез В7, то Т-клетка специфически распознает антиген, однако остается рефрактерной, так как отсутствует действие второго сигнала для запуска пролиферации и дифференцировки. Внесение в систему бактериальных компонентов - индукторов костимулятора В7 - обеспечивает полноценное включение в иммунный ответ Т-клеток. В условиях эксперимента аутоиммунное заболевание легко индуцируется смесью собственных тканевых антигенов с компонентами бактериальной стенки, иллюстрируя тем самым значение костимуляции в процессе разграничения "своего" от "чужого".

    Понимание того факта, что запуск Т-клеточного ответа связан с двухсигнальной системой активации, внесло ясность в работу макрофагов в качестве "мусорщиков". Купферовские клетки печени и макрофаги селезенки постоянно захватывают и разрушают отжившие клетки этих органов. При этом в отсутствие бактериальных стимуляторов экспрессируемые на поверхности фагоцитирующих клеток собственные антигены как результат деградации захваченных отживших клеток не в состоянии развить аутоиммунный ответ.

    В представленных примерах иммуногенность связана не со структурными особенностями антигена, а с реактивностью организма, с потенциальными возможностями его иммунокомпетентных клеток. 
 
 
 

3.3 Макрофаги: роль в иммунологическом надзоре

    В опытах in vitro установлено, что макрофаги, активированные цитокинами Т-клеток, оказывают определенное противоопухолевое действие. Оно может быть связано как с явлением прямого фагоцитоза опухолевых клеток, так и с процессом, опосредованным ФНО-альфа, секретируемым фагоцитирующими мононуклеарами.

    Какого-либо бесспорного доказательства противоопухолевой активности макрофагов in vivo пока не получено. 
 
 
 

 

4. Моноциты и макрофаги: патология

    Многие нарушения, свойственные нейтрофилам, распространяются на моноциты и макрофаги. Так, лекарственные средства, подавляющие образование нейтрофилов в костном мозге, обычно вызывают и моноцитопению.

    Преходящая моноцитопения может развиться в результате стресса или приема глюкокортикоидов.

    Моноцитопения наблюдается при острой инфекции, апластической анемии, волосато-клеточном лейкозе, острых миелоидных лейкозах, а также после приема миелотоксичных препаратов ииммунодепрессантов.

    Моноцитоз возникает при некоторых инфекциях: туберкулезе, бруцеллезе, подостром инфекционном эндокардите, пятнистой лихорадке Скалистых гор, малярии и висцеральном лейшманиозе. Моноцитоз наблюдается также при злокачественных солидных опухолях, лейкозах, миелопролиферативных заболеваниях, гемолитической анемии, идиопатической нейтропении, гранулематозах (саркоидозе, болезни Крона) и некоторых коллагенозах.

    Нарушениями функции моноцитов и макрофагов сопровождаются синдром гиперпродукции IgE, синдромы недостаточной адгезии лейкоцитов, синдром Чедиака-Хигаси и хроническая гранулематозная болезнь.

    Нарушение секреторной функции моноцитов обнаружено у некоторых не инфицированных ВИЧ больных с диссеминированными инфекциями, вызванными атипичными микобактериями.

    Функция моноцитов и макрофагов страдает при некоторых вирусных инфекциях. Например,грипп сопровождается нарушением хемотаксиса моноцитов. Моноциты и макрофаги могут быть заражены ВИЧ, а при СПИДе нарушаются хемотаксис моноцитов и удаление макрофагами покрытых IgG эритроцитов. Полагают, что нарушение функции моноцитов и макрофагов участвует в патогенезе СПИДа и служит одной из причин предрасположенности коппортунистическим инфекциям, вызванным внутриклеточными паразитами (Pneumocystis carinii, Mycobacterium avium-intracellulare).

    Т-лимфоциты вырабатывают интерферон гамма, который стимулирует экспрессию Fc-рецепторов, фагоцитоз и образование перекиси водорода моноцитами, макрофагами и нейтрофилами. При одних заболеваниях, например при СПИДе, выработка интерферона у бывает снижена. При других, например при Т-клеточных лимфомах, избыточная продукция интерферона гамма, по-видимому, влечет за собой эритрофагоцитоз макрофагами селезенки.

    Некоторым аутоиммунным заболеваниям присущи специфические дефекты моноцитов и макрофагов. При обострении СКВ почти полностью нарушено удаление из крови меченых эритроцитов больного, покрытых IgG, - процесс, который опосредуется Fc-рецепторами макрофагов селезенки. При других аутоиммунных заболеваниях, сопровождающихся отложением в тканях иммунных комплексов, - синдроме Шегрена, смешанной криоглобулинемии, герпетиформном дерматите и рассеянном склерозе- тоже нарушена функция Fc-рецепторов (судя по удалению из кровотока меченых эритроцитов, покрытых IgG). У обладателей гаплотипаHLA-B8/DRw3, маркера наследственной предрасположенности к аутоиммунным заболеваниям, с повышенной частотой обнаруживают нарушение функции Fc-рецепторов. Не исключено, что именно этот дефект ответственен за отложение в тканях иммунных комплексов.

 

5. Клетки Купфера в печени

Наибольшее количество тканевых макрофагов находится в печени. Купферовские клетки печени являются типичными фагоцитами и имеют решающее значение для реализации фагоцитарной функции организма в целом. По литературным данным, от 85 до 95% внутрисосудистого фагоцитарного клиренса является функцией макрофагов печени (Зубовский Г.А. 1978; Маянский Д.Н. 1992). Фагоцитарная функция Купферовских клеток печени в значительной степени зависит от параметров печеночного кровотока. Развитие портокавальных анастомозов приводит к транзиту крови из воротной вены в нижнюю полую вену, минуя печень и снижая, таким образом, количество фагоцитированных частиц. Без учета изменений параметром печеночного кровотока невозможно достоверно оценить функцию печеночных макрофагов.

    Известные методики определения печеночного кровотока с помощью меченых соединений основаны на принципах разведения недиффундирующего индикатора, проходящего через печень (Джилмукашев У.К. 1983, 2000; Георгиеску Б. и Брасле Б. 1967). Недостатком этих методик является, во-первых: неполная оценка величины портокавальных анастомозов, т.к. авторами не разделяются селезеночная и кишечная составляющие портального кровотока, во-вторых, невозможность оценить нарушения функции ретикулоэндотелиальной системы печени.

    Методики определения функции ретикулоэндотелиальных клеток печени основаны на способностикупферовских клеток фагоцитировать коллоидные частицы, приходящие через орган. Получаемые при этом результаты отмечают не истинное поражения ретикулоэндотелия, а некий усредненный параметр, состоящий, как минимум, из трех составляющих: нарушения портального кровотока и развитие портокавальныханастомозов; нарушение структуры печеночного ацинуса и, как следствие, снижение кровотока в синусах; и собственно поражение или уменьшение количества купферовских клеток. Причем доля первой из вышеперечисленных составляющих значительно превышает остальные. Решающее значение при этом имеет не истинное поражение печеночного ретикулоэндотелия, а изменение печеночного и портальногокровотоков.

    При исследовании макрофагальной активности органов и тканей необходимо учитывать влияние изменениягемодинамики и функции ретикулоэндотелиальной системы печени, что обусловлено тесной взаимосвязью процессов нарушения кровотока, изменения архитектоники и поражения печеночных клеток.

    Радионуклидная диагностика гемодинамики печени и активности системы мононуклеарных фагоцитов позволяет определить наличие и величину портокавальных анастомозов и исключить влияние изменения печеночного и портального кровотоков при проведении исследования функции СМФ.

 

6. Макрофаги селезёнки

Селезенка — вторичный паренхиматозный орган иммунной системы, локализующийся в левой верхней области брюшной полости. Является главным местом развития адаптивного иммунитета на действие экзогенных антигенов, поступающих в организм через кровь. Поддерживает процесс репродуцирования иммунокомпетентных клеток (Т- и В-лимфоцитов) в строго определенных участках, так называемых Т- и В-зависимых зонах.

Т-лимфоциты в виде скоплений располагаются вокруг артериол и образуют периваскулярные муфты. Последние на 75 % состоят из CD4+ Т-лимфоцитов и на 25% — из CD8+ Т-лимфоцитов. В-лимфоциты формируют фолликулы с зародышевыми центрами — В-зависимую зону. Этот слой селезенки получил название белой пульпы. Артериолы заканчиваются сосудистыми синусами, содержащими большое количество макрофагов и ДК (красная пульпа).

Местом развития специфического ГИО на действие чужеродных антигенов, поступающих с кровью, является белая пульпа. Красная пульпа выполняет функцию фильтра крови, улавливающего чужеродные организму частицы и молекулы, эритроциты, иммунные комплексы. Многие микроорганизмы распознаются непосредственно фагоцитами в красной пульпе. Некоторые транспортируются в белую пульпу, где в результате стимуляции В-лимфоцитов образуются зародышевые центры (ЗЦ). Последние являются местом накопления плазматических клеток и синтеза антител. Строма красной и белой пульпы состоит из фагоцитирующих и перерабатывающих антиген клеток.