Туберкулез и ВИЧ-инфекция

Эпидемиологические данные

Туберкулёз - одна из главных  оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицированных лиц. У больных, сначала инфицировавшихся М. tuberculosis, а затем вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), риск развития туберкулёза  составляет 5-10% в год. Если эти инфекции развиваются в обратном хронологическом порядке, их сочетание протекает более драматично: обычно более чем у 50% ВИЧ-инфицированных туберкулёз возникает в течение нескольких месяцев, сразу вслед за первичным инфицированием. По оценкам ВОЗ, 4.4 миллиона людей на планете коинфицированы туберкулезом и вирусом СПИДа. Начиная с 2000 года туберкулез является причиной смерти 1 миллиона ВИЧ-инфицированных ежегодно. По данным статистики США, около 100 тысяч ВИЧ-инфицированных являются носителями туберкулезных микобактерий. На поздних же стадиях СПИДа туберкулез может протекать вне легких. Фактически, туберкулез это первая инфекция, с которой приходится сталкиваться ВИЧ-инфицированным. Около у 8% таких пациентов ежегодно развивается активный туберкулез (для сравнения такой же риск у неинфицированных ВИЧ, он составляет 10% в течение всей жизни). Установлено, что риск развития туберкулеза у ВИЧ-инфицированных в 6 раз выше, чем у тех, у кого эта инфекция отсутствует. Эпидемиологические прогнозы в связи с нарастанием эпидемии СПИДа весьма неблагоприятны. Увеличение заболеваемости туберкулезом следует ожидать в тех регионах мира, где иммунитет населения серьезно подорван распространением ВИЧ-инфекции. Распространение ВИЧ-инфекции внесло радикальные изменения в эпидемиологию туберкулеза. Именно эта инфекция стала одним из факторов нарастания эпидемии туберкулеза в мире. Показатели заболеваемости и смертности от туберкулеза особенно возросли в развивающихся странах, где отмечено частое сочетание туберкулеза и ВИЧ-инфекции. В странах, расположенных южнее Сахары, выраженные формы туберкулеза развиваются у 1/3-2/3 лиц, инфицированных ВИЧ. В свою очередь, ВИЧ-инфекцию в этих странах регистрируют у 40-70% всех больных туберкулезом. Подобная ситуация была названа эпидемией в эпидемии. Эпидемия ВИЧ-инфекции существенно ухудшила и без того тяжелую ситуацию с туберкулезом не только в развивающихся странах Африки и Латинской Америки, но и в большинстве развитых стран Европы и Северной Америки. Неуклонное снижение показателей заболеваемости туберкулезом, происходившее на протяжении последних десятилетий в США и Западной Европе, сменилось постепенным ее подъемом, совпавшим именно с наступлением эпидемии ВИЧ-инфекции. В настоящее время обе эти инфекции - туберкулез и СПИД - рассматриваются как закономерные спутники. Закономерность подобного сочетания объясняется прежде всего преимущественным распространением обоих этих заболеваний среди одних и тех же групп населения - заключенных и наркоманов. Повышенной опасности заражения той и другой инфекцией подвержены также медицинские работники и обитатели приютов. Разрастание эпидемии ВИЧ-инфекции сказывается и на ситуации с полирезистентным туберкулезом, что также связано с нарушениями противотуберкулезного иммунитета. Примечательно, что высокая частота множественной лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза (резистентность по крайней мере к самым эффективным противотуберкулезным препаратам изониазиду и рифампицину) прямо коррелирует с распространенностью ВИЧ-инфекции и СПИДа.

В статье, на основании анализа  тенденций развития эпидемий ВИЧ  и туберкулеза в России, была статистически  подтверждена зависимость между  данными о больных, с впервые  в жизни установленным диагнозом  активного туберкулеза, численности  больных активным туберкулезом, состоящих под диспансерным наблюдением в противотуберкулезных учреждениях и числа новых зарегистрированных случаев инфицирования ВИЧ. На основании данных о смертности населения от туберкулеза и смертности инфицированных ВИЧ статистически подтверждена патогенетическая связь между этими инфекциями. В ходе исследования были уточнены показатели выявляемости ВИЧ, полученные из различных источников данных. Результаты исследования позволили обосновать необходимость совершенствования систем регистрации и учета инфицированных ВИЧ и больных туберкулезом. Значительную роль в патогенезе ВИЧ играет туберкулез, как оппортунистическая инфекция. Еще в 2004 году в аналитическом обзоре по туберкулезу авторы прогнозировали значительное ухудшение эпидемической ситуации в стране в ближайшие годы, вследствие перехода ВИЧ-инфекции в стадию СПИДа, и согласно прогнозу, более половины больных СПИДом должны бы болеть и туберкулезом. По результатам исследования, проведенного с 2004 по 2006 годы учеными федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом в 15 регионах Российской Федерации, "не менее чем в 50% случаев летальные исходы у больных ВИЧ-инфекцией на "поздних" стадиях заболевания (стадии 4Б, 4В и 5 в соответствии с Российской клинической классификацией; стадия СПИДа по критериям ВОЗ) обусловлены туберкулезом". Эти данные должны свидетельствовать о патогенетической зависимости заболеваемости туберкулезом и распространенности ВИЧ-инфекции. Корреляционный анализ показал статистическую зависимость между временными показателями числа больных с установленным впервые в жизни диагнозом активного туберкулеза, и числа новых зарегистрированных случаев инфицирования ВИЧ. Начало стремительного роста смертности среди инфицированных ВИЧ в России.

В 2006 году смертность инфицированных ВИЧ снизилась до 2,42 на 100 000 населения, но все же остается на высоком уровне по сравнению с более ранними периодами приходится на 1999 год. Эта восходящая тенденция достигла своего пика в 2001 году на уровне 1,29 на 100 000 человек населения. Далее следовала нисходящая тенденция до 2004 года. В этот период показатель достиг 0,34 смертей на 100 000 населения. В 2005 году зафиксирован резкий скачок вверх смертности среди ВИЧ-инфицированных, который описан в литературе.

В динамике смертности населения России от туберкулеза наблюдается постоянный скачкообразный рост. Первый из них произошел в 1999 году, когда значение показателя выросло более, чем на 30% до 20,2 на 100 000 населения. Следующий скачок, поменьше - чуть больше 10%, произошел в 2002 году, когда значение показателя стало равным 21,8 на 100 000 населения. Последний скачок до 22,6 на 100 000 населения (около 7%) наблюдался в 2005 году. После этого показатель смертности от туберкулеза значительно снизился, более чем на 20%, и составил 19,5 на 100 000 человек населения. Наиболее значительные моменты динамики заболеваемости туберкулезом и выявляемости ВИЧ-инфекции в России приходятся приблизительно на одно и то же время. Так, пик заболеваемости туберкулезом приходится на 2000 год, а ВИЧ-инфекцией эта точка достигнута в 2001 году. Последовавшие за пиками спады обеих тенденций продолжались синхронно и закончились в 2003 у туберкулеза, и в 2004 у ВИЧ. Результаты проведенного исследования позволили сделать следующие выводы:

· отсутствие единой системы регистрации и учета инфицированных ВИЧ и больных туберкулезом не позволяет в полном объеме оценить реальную пораженность этих групп населения;

· статистически достоверная  связь между данными выявляемости ВИЧ-инфекции с данными заболеваемости туберкулезом и учета больных туберкулезом среди населения России обусловлена влиянием диагностических мероприятий противотуберкулезной службы и системы регистрации туберкулезных больных;

· статистическая связь  между смертностью населения  от туберкулеза и смертностью среди инфицированных ВИЧ доказывает патогенетическую связь этих инфекций.

Несмотря на это, до настоящего времени мы получаем эпидемиологические карты мира, в которых показано, что Россия относится к числу  стран с самой низкой распространенностью туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией. На самом деле, так получается только потому, что за оценочный показатель берется процент случаев ВИЧ-инфекции от числа больных туберкулезом в стране. При этом не учитывается, что в России число больных туберкулезом, например, больше чем в США в 13 раз. Очевидно, что доля больных сочетанной патологией от числа всех лиц, имеющих туберкулез в США, будет больше, но абсолютное их число - значительно меньше. Туберкулез у больных ВИЧ-инфекцией становится все большей проблемой для многих субъектов Российской Федерации. Так, в 2007 году в Самарской области показатель распространенности этой сочетанной патологии составил 17,2 на 100 тыс. населения, в Республике Татарстан - 16,5, в Ульяновской области - 14,2, а темп роста заболеваемости за год в этих территориях достиг, соответственно, 41,9%, 67%, 100%.

По Челябинской области:

По данным главного инфекциониста  Челябинской области Александра Выгузова, в 2006 году на Южном Урале  в острой стадии СПИДа умер 61 человек  из них 36 - от туберкулеза. В 2006 году в области число ВИЧ-положительных пополнили 1716 человек. На начало текущего года насчитывается 14782 южноуральца, живущих с этим диагнозом.

Так, если в 2004 году южноуральцев одновременно болеющих туберкулезом и  ВИЧ-инфекцией, по официальным данным, было всего 49 человек, то в 2006 году зарегистрировано 146. И если количество ВИЧ-инфицированных в 2006 году выросло незначительно и остается довольно стабильным на протяжении последних 3 лет, то количество больных туберкулезом продолжает неуклонно увеличиваться. Так, за прошедший год было зарегистрировано более 2 тысяч случаев активного туберкулеза, в основном, органов дыхания.

Патогенез

Одним из факторов, объясняющих  закономерность преимущественного  сочетания туберкулеза и ВИЧ-инфекции, являются особенности механизма патогенеза обоих заболеваний. Как доказано, ВИЧ поражает и приводит к гибели преимущественно Т-лимфоциты, и особенно популяцию Т-хелперов (СD4-лимфоциты), которые также играют ключевую роль в противотуберкулезном иммунитете. Снижение их количества в организме человека серьезно нарушает клеточный иммунитет. Снижается выработка СD4-лимфоцитами опсонизирующих антител, интерлейкина-2, интерферона-L, что неблагоприятно сказывается на реакциях других эффективных клеток. При этом ВИЧ влияет также на альвеолярные макрофаги, моноциты и полинуклеары, снижая их способность мигрировать в легкие. ВИЧ-инфекция существенно влияет на состояние иммунореактивности при туберкулезе, вызывая абсолютное и относительное снижение количества СD4-лимфоцитов, изменяя взаимоотношение в системе клеточного иммунитета, нарушая дифференцировку макрофагов и формирование специфической грануляционной ткани. В то время как на ранних стадиях ВИЧ-инфекции морфология туберкулезного воспаления существенно не изменяется, на поздней стадии СПИДа специфические гранулемы просто не формируются. Более частое развитие туберкулеза у ВИЧ-инфицированных может происходить как из-за снижения сопротивляемости к первичному или повторному заражению микобактериями туберкулеза (экзогенное заражение), так и в результате реактивации старых остаточных посттуберкулезных изменений и ослабления противотуберкулезного иммунитета (эндогенная реактивация). Спор между сторонниками экзогенного или эндогенного генеза туберкулеза продолжается. В то же время высокая инфицированность туберкулезом населения стран, наиболее пораженных СПИДом, позволяла предполагать, что большинство случаев этого заболевания, развивающегося у ВИЧ-инфицированных, связано с реактивацией ранее существовавшей у них латентной туберкулезной инфекции. Это подтверждается частым обнаружением при вскрытиях трупов ВИЧ-инфицированных пациентов старых фиброзных или обызвествленных туберкулезных изменений в легких и во внутригрудных лимфатических узлах, содержащих жизнеспособные микобактерии туберкулеза, послужившие источником реактивации туберкулеза. Взаимоотношения между туберкулезом и ВИЧ на клеточном уровне представляются весьма сложными и недостаточно изученными. Речь идет не только о падении числа СD4-лимфоцитов при ВИЧ-инфекции, существенно повышающем восприимчивость к заражению туберкулезом и к реактивации дремлющей туберкулезной инфекции. Тяжесть клинических проявлений туберкулезного процесса бывает тем большей, чем меньшее количество СD4-лимфоцитов циркулирует в периферической крови. Например, частота микобактериемии возрастает с 4% у больных с числом СD4-лимфоцитов свыше 200 в 1 мм3 до 49% при числе этих клеток около 100 или менее в 1 мм3. Мононуклеарные клетки периферической крови больных с двойной инфекцией продуцируют более высокие количества фактора некроза опухоли-L (ФНО-L) под воздействием туберкулина, чем у больных только туберкулезом или только ВИЧ-инфекцией. Микобактерии туберкулеза и их растворимые продукты активируют репликацию ВИЧ, а моноциты больных туберкулезом обладают повышенной чувствительностью к продуктам ВИЧ in vitro. Кроме того, больные туберкулезом, инфицированные также и ВИЧ, отличаются более высоким содержанием в сыворотке крови (2-микроглобулина, косвенного маркера активности ВИЧ-инфекции.

Патоморфология

Гистоморфологические проявления туберкулезного воспаления при ВИЧ-инфекции также обнаруживают явную корреляцию с количеством СD4-лимфоцитов в  крови. По мере падения их уровня прослеживаются следующие изменения в зоне туберкулезного воспаления: реже встречаются, а затем исчезают типичные туберкулезные гранулемы, в них отсутствуют характерные клетки Пирогова - Лангханса. При этом значительно уменьшается количество эпителиоидных клеток, число макрофагов может увеличиваться, но неполноценность их функции выражается в неспособности формировать гранулемы. По секционным данным изолированные поражения легких имеют место в весьма редких случаях. Тканевая реакция проявлялась преимущественно творожистым некрозом с большим числом микобактерий туберкулеза с очень слабо выраженными экссудативно-пролиферативными процессами. Для терминального периода СПИДа при туберкулезе характерно отсутствие типичного некроза, пораженные ткани быстро подвергаются массивному разжижению и буквально переполнены микобактериями туберкулеза. На поздних стадиях ВИЧ-инфекции активный туберкулезный процесс почти в 90% случаев является основной причиной смерти. При этом, как правило, наблюдается гематогенная генерализация туберкулеза с легочными и внелегочными метастазами. Поэтому обнаружение комбинированных легочных и внелегочных локализаций туберкулеза некоторые авторы склонны рассматривать как один из признаков СПИДа. Нередки случаи сочетанного развития туберкулеза и других СПИД-индикаторных заболеваний (пневмоцистная пневмония, токсоплазмоз, цитомегаловирусная инфекция, саркома Капоши).

Особенности клиники

Эпидемии ВИЧ и ТБ оказывают мощное влияние друг на друга:

§ ВИЧ влияет на иммунную систему и повышает вероятность  нового туберкулезного инфицирования;

§ ВИЧ способствует как  прогрессированию латентной ТБ-инфекции с развитием активной формы болезни, так и рецидиву заболевания у пациентов, ранее прошедших курс лечения;

§ ТБ - это одна из ведущих  причин смерти среди людей, живущих  с ВИЧ;

§ ТБ труднее выявить  у людей, живущих с ВИЧ;

§ В ходе клинического развития ВИЧ-инфекции туберкулез возникает раньше, чем другие оппортунистические инфекции;

§ ТБ - это единственная из ведущих оппортунистических инфекций, характерных для СПИДа, которая  представляет угрозу для ВИЧ-отрицательных  людей.

У ВИЧ-инфицированных туберкулез развивается реже, чем у больных туберкулезом - ВИЧ-инфицирование. Заражение ВИЧ может не сопровождаться какими-либо жалобами или клиническими симптомами на протяжении многих лет. Тем не менее со временем возникает тяжелое общее заболевание - СПИД. Для разграничения ВИЧ-инфицирования от СПИДа в клинической практике приняты определенные параметры. Среди них выделяют обязательные клинические признаки (похудание, лихорадка, диарея) и дополнительные признаки (генерализованная лимфоаденопатия, повторные или хронические дерматозы, вирусные и грибковые инфекции). При наличии у пациента двух основных и хотя бы одного дополнительного признака говорят уже не о ВИЧ-инфекции, а о развитии СПИДа. Основными клиническими проявлениями туберкулеза на фоне ВИЧ-инфекции являются астения, постоянная или интермиттирующая лихорадка, длительный кашель, значительное снижение массы тела, диарея, увеличение лимфатических узлов, преимущественно шейных и подмышечных, реже паховых, имеющих плотную консистенцию, бугристых, плохо смещающихся при пальпации.

Клинические проявления и течение  туберкулеза имеют свои особенности  в зависимости от стадии течения  ВИЧ-инфекции. Начальная стадия (ВИЧ-инфицированность) - это бессимптомное вирусоносительство (более половины случаев), когда при обследовании выявляют ВИЧ(+)-реакцию, но люди клинически еще здоровы, ведут активный образ жизни и не предъявляют каких-либо жалоб (в 92%) случаев. Этот период может продолжаться более 5 лет, проявления туберкулеза могут быть самыми типичными и ничем не отличаться от клинической и рентгенологической картины у ВИЧ-отрицательных больных. На этом этапе развития ВИЧ-инфекции у больных доминируют обычные проявления преимущественно легочного туберкулеза. Развиваются верхнедолевые инфильтративные и реже очаговые процессы, в половине случаев с распадом. Поэтому специфическая терапия оказывается эффективной, и туберкулез излечивается. Вторая стадия - собственно СПИД - это финальная терминальная стадия ВИЧ-инфекции, которая в 80-85% случаев проявляется пневмоцистной пневмонией, реже - саркомой Капоши (8-32%). По мере снижения количества CD4-лимфоцитов в крови (до 200 в 1 мм3) наряду с легочными поражениями (или вместо них) все чаще начинают обнаруживаться внелегочные локализации туберкулеза. Особенностями клинической симптоматики туберкулеза в этих случаях являются повышенная частота внелегочных и диссеминированных поражений; отрицательные кожные реакции на туберкулин как проявление анергии, атипичные изменения на рентгенограммах легких и относительная редкость образования каверн. Развиваются наиболее тяжелые, остро прогрессирующие и распространенные процессы, такие как милиарный туберкулез и менингит. Туберкулезные изменения в легких у больных СПИДом отличаются более частым развитием прикорневой аденопатии, милиарных высыпаний, наличием преимущественно интерстициальных изменений и образованием плеврального выпота. В то же время у них достоверно реже поражаются верхние отделы легких, не столь часто формируются характерные для туберкулеза каверны и ателектазы. Нередко у больных СПИДом вместо милиарных высыпаний на рентгенограммах легких обнаруживаются диффузные сливающиеся инфильтративные изменения, протекающие по типу казеозной пневмонии. Весьма характерным считается значительно более частое развитие туберкулезной микобактериемии, которая у больных СПИДом осложняется септическим шоком с нарушением функции многих органов. Нарушение питания, весьма характерное для больных СПИДом, еще более изменяет клинико-рентгенологические проявления туберкулеза, а также способствует развитию кандидоза, дерматитов и нейрофизиологических отклонений у больных с сочетанной инфекцией. Больные с сочетанной патологией чаще остальных дают побочные реакции на лекарственные препараты, у них отмечаются другие проявления СПИДа и высокая смертность. Особенность клиники СПИДа у больных туберкулезом легких заключается в необычно злокачественном, клинически тяжелом течении болезни, с молниеносным прогрессированием процесса в легких, тенденцией к генерализации в другие органы и летальным исходом (через 4-6, реже 9-12 месяцев). При этом противотуберкулезное лечение, как правило, неэффективно. Объясняется это, по-видимому, наличием биологической взаимосвязи или ассоциации между туберкулезом и СПИДом. Примерно в половине всех случаев туберкулез опережает другие проявления СПИДа, в среднем на 2 года. По данным ряда исследований, клинические проявления различных оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицированных больных возникают при разной степени подавления иммунитета. Туберкулез относится к наиболее вирулентным инфекциям, возникающим ранее других, в том числе и раньше микобактериозов, вызываемых комплексом M.Avium - intracellulare.