Туляремия

Механизмы заражения человека при туляремии разнообразны:

1) контактный - при контакте с больными грызунами и их выделениями;

2) алиментарный - при употреблении в пищу продуктов и воды, инфицированных выделениями больных грызунов;

3) аспирационный - при обработке зерновых и фуражных продуктов, при обмолоте хлеба, провеивании зерна и т.п.;

4) трансмиссивный (инокулятивный) - через кровососущих насекомых.

Одной из характерных эпидемиологических особенностей туляремии является почти 100% восприимчивость к ней людей.

Патогенез.

Возбудитель болезни проникает через кожу и слизистую оболочку, даже неповрежденные. На месте входных ворот на коже или слизистых оболочках нередко развивается первичный аффект с соответствующим регионарным первичным лимфаденитом (бубоном). Микробы, попавшие в лимфатические узлы, размножаются, частично гибнут. Высвободившийся эндотоксин вызывает местно явления аденита и незначительного периаденита; поступая в ток крови, он обусловливает общую интоксикацию (лихорадка, нарушения со стороны сердечно-сосудистой и нервной системы и т.д.). Когда защитная функция лимфатических узлов оказывается недостаточной и возбудитель проникает в кровь, наступает бактериемия, что приводит к генерализации инфекции с последующим метастазированием, с развитием вторичных туляремийных бубонов. Появляются они в поздние сроки, клинически выражены слабее, чем первичные бубоны, как правило, не нагнаиваются. Клиническая форма болезни и локализация патологических изменений определяются входными воротами.

Схематически патогенез туляремии, по Г.П. Рудневу, состоит из следующих фаз:

1) внедрение и первичная адаптация возбудителя;

2) фаза лимфогенного заноса;

3) фаза первичных регионарно-очаговых и общих реакций;

4) фаза гематогенных метастазов и генерализации;

5) фаза вторичной полиочаговости;

6) фаза реактивно-аллергических изменений;

7) фаза обратного метаморфоза и выздоровления.

Последовательность всех фаз патогенеза не обязательна для каждого случая, инфекционный процесс может остановиться на первых фазах.

Патологическая анатомия. Основным патоморфологическим субстратом при туляремии являются специфические туляремийные гранулемы, которые наблюдаются во всех внутренних органах (селезенка, печень, почки, легкие, плевра) и лимфатических узлах. Макроскопически это беловато-желтые узелки диаметром от 1 до 4 мм. В центре гранулема подвергается казеозному некрозу и распаду. Вокруг зоны некроза располагаются эпителиальные и гигантские клетки, лимфоциты, фибробласты, расположенные частоколом, гранулематозный комплекс окружен соединительной тканью. Микроскопически туляремийная гранулема очень похожа на туберкулезный бугорок. Наиболее демонстративно выражен гранулематозный процесс в регионарных лимфатических узлах, которые увеличены, мягкие по консистенции, имеют очаги некроза. Нередко наблюдается сплошной некроз лимфатического узла с инфильтратом вокруг него. При вскрытии его на поверхности кожи образуются длительно незаживающие язвы.

При гистологическом исследовании выявляются умеренно выраженные дегенеративные изменения сердечной мышцы и гистиоцитарная реакция по ходу сосудов. В почках также обнаруживаются дегенеративные изменения эпителия извитых канальцев, единичные гранулемы и очаги некрозов. В легких наряду с поражением паратрахеальных и перибронхиальных лимфатических узлов в патологический процесс вовлекаются бронхи и легочная паренхима с образованием гранулем и очагов некроза. Размер поражения может варьировать от отдельных гранулем с казеозным распадом до поражения целой доли, а иногда и нескольких долей легкого; в патологический процесс вовлекается плевра. Плеврит может носить фибринозный, фибринозно-гнойный, иногда геморрагический характер.

Печень и селезенка увеличены, имеют множество гранулематозно-некротических фокусов. Возможно образование мелких поверхностых язв и эрозий на слизистой оболочке желудка, двенадцатиперстной кишки, тонкой и толстой кишок. Описаны случаи язвенного илеита и аппендицита, фибринозного перитонита.

В мозге и мозговых оболочках отмечены также специфические гранулемы, точечные кровоизлияния. В редких случаях наблюдаются туляремийный энцефалит и менингит.

4. ИММУНИТЕТ.

У больных вырабатываются антитела к Francisella tularensis , однако основная роль в защите от инфекции, по-видимому, принадлежит не им, а клеточному иммунитету. Клеточный иммунный ответ формируется через 2-4 нед. Он приводит к появлению активированных макрофагов , уничтожающих Francisella tularensis , что имеет ведущее значение в ограничении и искоренении инфекции.

Активный иммунитет вырабатывается не только у переболевших, но и у вакцинированных живыми аттенуированными вакцинами против туляремии . Инактивированные вакцины от туляремии не защищают. После перенесенной инфекции, как и после вакцинации, появляются не только антитела к поверхностным полисахаридным антигенам, но и Т-лимфоциты, специфичные к антигенным детерминантам белков наружной мембраны возбудителя, расположенных под капсулой. Для формирования клеточного иммунного ответа необходимо представление этих антигенных детерминант Т-лимфоцитам макрофагами. В формировании вторичного клеточного иммунного ответа участвует несколько белков возбудителя, каждый из которых несет ряд антигенных детерминант, распознаваемых Т-лимфоцитами. Эксперименты на мышах показали, что развитие иммунного ответа на Francisella tularensis протекает с участием молекул главного комплекса гистосовместимости класса II , что говорит о ведущей роли лимфоцитов CD4 в защите от этой инфекции.

Как и при туберкулезе, в очагах поражения преобладают Т-хелперы типа 1, продуцирующие интерферон гамма и ИЛ-2 , но не ИЛ-4.

Согласно последним данным, у неиммунных лиц в защите от туляремии участвуют нейтрофилы. Они сдерживают размножение Francisella tularensis до того, как она проникнет в клетки.

5. ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА.

Лабораторная диагностика. В связи с полиморфной клинической картиной туляремии в ее диагностике решающее значение имеют лабораторные методы диагностики. Материал для исследования от больного человека (или от трупа - кому как повезет) забирают в соответствии с клинической формой болезни. Для анализа забирают пунктат из бубона (любая форма), гнойное отделяемое конъюнктивы (при глазо-бубонной форме), пленку из зева (ангинозно-бубонная), испражнения (абдоминальная), мокроту (легочная), а так же кровь для серологических исследований (при любой из форм). У трупов грызунов и людей отбирают кусочки органов. Так же анализу подвергаются различные объекты внешней среды (воздух, вода, пищевые продукты) и переносчики возбудителя (комары и клещи). Забор материала и доставку его в лабораторию осуществляют с соблюдением всех правил техники безопасности, регламентирующих работу с возбудителями особо опасных инфекций (ООИ).

В лабораторной диагностике применяют следующие методы:

Серологические методы - реакция агглютинации, РПГА (реакция прямой гемагглютинации), ИФА (иммуноферментный анализ). Диагностическим является нарастание количества антител в ходе болезни, реакция агглютинации становится положительной с 10-12 дня болезни. Сыворотки берут в начале болезни и на 2-3-й неделе. Диагностическим является нарастание количества антител против туляремийной палочки в 4 раза и более. Для постановки реакции используют туляремийный диагностикум, содержащий 10 млрд. бактерий туляремии убитых формалином в 1 мл раствора. При наличии в сыворотке больного соответствующих антител можно увидеть образование хлопьев при смешении сыворотки и диагностикума. Это - положительная реакция, основанная на фундаментальном взаимодействии антигенов и антител. Метод довольно быстрый, но прикидочный. Так же применяется экспресс-диагностика, основанная на агглютинации, только для анализа берется не сыворотка, а капля цельной крови больного и смешивается так же с туляремийным диагностикумом. При положительной реакции эритроциты слипаются (это происходит, если содержание антител в крови больного достаточно велико). Для более точной диагностики используют РПГА (реакция прямой гемагглютинации) и ИФА (иммуно-ферментный анализ).

Аллергический метод (кожная аллергическая проба). Этот метод основан на особенности больного или переболевшего туляремией отвечать местной аллергической реакцией на введение тулярина (взвесь убитых нагреванием туляремийных палочек). Этот анализ позволяет поставить диагноз "туляремия" в самые ранние сроки, поскольку внутрикожная аллергическая проба становится положительной уже с 3-5 дня болезни. Тулярин вводят внутрикожно в дозе 0,1 мл, учитывают через 24 и 48 ч. Положительная реакция проявляется появлением гиперемии и инфильтрации кожи диаметром 0,5 см и более.

Бактериологический и биологический методы - их применяют только в лабораториях, допущенных к работе с ООИ. Поскольку прямым посевом на стандартные питательные среды выделить эти бактерии не удается (ну не растут они на таких средах), сначала проводят заражение чувствительных к туляремии лабораторных животных (морские свинки и белые мыши). А вот когда несчастные животные отбросят лапки (мышки на 3 день, свинки - на 8, они ведь покрупнее), тут уж можно из их внутренних органов высевать франциселл просто тоннами. Но! На среды, предложенные первооткрывателями (с желтком или с цистеином и кровью). А дальше запускается стандартная процедура идентификации выращенных бактерий. Выделение возбудителя жизненно необходимо, если требуется определить чувствительность именно данных бактерий к различным антибиотикам.

6. СПЕЦИФИЦЕСКАЯ ПРОФИЛАКТИКА И ТЕРАПИЯ.

Лечение.

Лечение больных туляремией проводится в стационаре. Терапия должна быть комплексной и индивидуальной. Ведущее место принадлежит антибактериальным препаратам, оказывающим специфическое действие на туляремийные бактерии: тетрациклинам, аминогликозидам (неомицин, канамицин), стрептомицину, левомицетину. Наиболее эффективны стрептомицин, тетрациклин, левомицетин. Стрептомицин взрослым назначают в суточной дозе до 1 г (по 0,5 г 2 раза внутримышечно); при легочной и генерализованной формах дозу увеличивают до 2 г. Суточная доза тетрациклина 1,5-2 г, левомицетина - 2 г. Продолжительность курса лечения зависит от эффективности препарата. Обычно лечение проводится еще в течение 5 дней после нормализации температуры.

При затянувшихся формах туляремии показано комбинированное лечение антибиотиками и вакциной.

Вакцина вводится накожно, подкожно, внутримышечно или внутривенно в дозе от 1 до 15 млн. микробных тел на инъекцию с интервалами от 3 до 5 дней, курс лечения состоит из 6-10 сеансов.

В целях повышения общей реактивности и стимуляции защитных механизмов применяются повторные переливания донорской крови (75-150 мл), витаминотерапия (витамины С и группы В). При наличии кожных язв и бубонов до развития нагноения проводят местное лечение - компрессы, мазевые повязки, тепловые процедуры (соллюкс, диатермия). При появлении в бубонах флюктуации показано хирургическое вмешательство: широкий разрез и опорожнение бубона от гноя, некротических масс. При аллергических проявлениях назначают десенсибилизирующую терапию антигистаминными средствами - пипольфеном, супрастином, димедролом, в некоторых случаях преднизолоном в средних дозах. По показаниям применяют сердечно-сосудистые средства: кордиамин, камфору, кофеин.

Больные выписываются, когда наступает клиническое выздоровление. Наличие уплотнения (склеротизации) в области бубона не является противопоказанием к выписке. Трудоспособность восстанавливается медленно.

             Прогноз при современных методах лечения благоприятный. Летальность колеблется в пределах 0,5% и наблюдается в основном при легочной и абдоминальной формах туляремии. Профилактика туляремии осуществляется путем проведения комплекса мероприятий, направленных на ликвидацию природных очагов инфекции или сокращение их территорий. К таким мероприятиям относятся гидромелиоративные работы, усовершенствование системы агротехнических мероприятий, истребление грызунов в лесных районах, прилегающих к населенным пунктам или в местах концентрации людей. Большое значение имеет санитарно-просветительная работа в очагах распространения туляремии среди профессиональных групп, соприкасающихся по роду работы с грызунами. Очень важно обеспечить защиту продуктов и колодцев от мышевидных грызунов, предостеречь население от использования сырой воды из открытых водоемов. Охотники должны соблюдать меры предосторожности при снятии шкурок с убитых грызунов (работать в перчатках). При обмолоте хлеба, взятого из скирд, где много грызунов, следует носить защитные очки и маски.

Наиболее эффективным и ведущим методом профилактики туляремии является проведение массовой плановой вакцинации живой туляремийной вакциной, созданной в 1935-1936 гг. Н.А. Гайским и Б.Я. Эльбертом. Вакцинация осуществляется накожно. Через 10-12 дней (в случае положительной реакции) на месте прививки появляется гиперемия, отечность и образуются пустулки. Прививочный иммунитет сохраняется на протяжении 5 лет, у отдельных больных - до 15 лет. Введение плановой вакцинации населения в очагах туляремии резко снизило заболеваемость, которая в настоящее время регистрируется лишь в виде спорадических случаев.

Список литературы

Руководство по инфекционным болезням. / под ред. Покровского В.И., Лобана К.М. -М.: Медицина, 1986

Руководство по инфекционным болезням. / под ред. Лобзин Ю.В., Казанцев А.П. -Санкт-Петербург. Ростов-на-Дону. 1997

Сибирская Язва. / под ред. Гинсибурга Н.Н. . -М.: Медицина, 1975

Шувалова Е.П. Инфекционные болезни. -М.: Медицина, 2001

Тимаков В.Д., Левашов В.С., Л.Б. Борисов.- Микробиология. 1983