Проблемы моделирования трехмерной структуры белков. Методы их решения

        Построение модели заключается, главным образом, в «натягивании» последовательности моделируемого белка на «остов» шаблона  согласно выравниванию. «Петлевые» участки (не имеющие гомологии с шаблоном) достраиваются независимо, положение боковых цепей оптимизируется с помощью методов эмпирических силовых полей. Моделирование проводят с помощью программы Modeller (и аналогичных ей) или сервера Swiss-Model (и ему подобных). В онлайн-базах ModBase и Swiss-Model Repository содержатся автоматически построенные модели для всех белков из базы Swiss-Prot, для которых удаётся найти структурный шаблон;

        Оценка качества, оптимизация и использование модели. Самый сложный этап моделирования по гомологии — оптимизировать модель с учётом всей доступной биологической информации по моделируемому белку. Вообще, моделирование структуры по гомологии с белком, выполняющим отличную функцию, не способно автоматически дать модель, пригодную для практически важных задач.

Низкая гомология (<30% идентичности) часто уже не может быть корректно идентифицирована с помощью парного выравнивания последовательностей из-за слишком большого числа накопившихся замен, «маскирующих» последовательность белка, который, возможно, всё же сохранил определённое структурное сходство с каким-либо известным белком-«шаблоном». В этом случае часто используют методики поиска по профилям последовательностей, в которых для «запроса» к базе последовательностей используется не одиночная последовательность, а профиль, сконструированный на основе множественного выравнивания — своеобразная метапоследовательность, кодирующая в себе эволюционную вариабельность данного белка. С помощью этой методики иногда удаётся «вычислить» пригодный для моделирования структурный шаблон, несмотря на то, что идентичность последовательностей с ним составляет лишь 10–15%. Если же ни с помощью «традиционных» подходов поиска гомологичных последовательностей, ни с помощью профилей найти структурный гомолог не удаётся, единственный способ получить предсказание — это de novo методы.

ОГРАНИЧЕНИЯ СОПОСТАВИТЕЛЬНОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ

В некоторых случаях основополагающая концепция метода моделирования по гомологии — «близкие последовательности упаковываются в близкие структуры» — нарушается. Белки, чьи последовательности практически идентичны и содержат лишь несколько замен, иногда могут принимать различные конформации. Некоторые белки при ди- или олигомеризации обмениваются доменами, в результате чего структура мономеров в составе олигомера и отдельно взятого мономера совершенно не похожи. Такие события не прогнозируются  ни сопоставительным моделированием, ни другим теоретическим методам предсказания пространственной структуры.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Хотя точность моделирования, как правило, оставляет желать лучшего, прогресс в развитии методов предсказания неизбежен. Во-первых, он позволяет суммировать весь накопленный опыт в одной технологической платформе, которой могут воспользоваться исследователи, не занимающиеся молекулярным моделированием, в том числе и через интернет. А во-вторых, появляется возможность строить модели огромного количества белков — например, всех белков, идентифицированных в геноме какого-нибудь отдельно взятого организма. Существуют интернет-ресурсы, содержащие компьютерные модели огромного числа белков, полученные автоматически в результате запуска такого масштабного «геномно-протеомного» моделирования.

De novo предсказания, помимо собственно моделирования структуры, могут оказать дополнительную помощь проектам по структурной геномике, указывая белки с не найденным ранее типом укладки. Смысл такого крупномасштабного моделирования созвучен целям глобального проекта по структурной геномике, направленного на получение трёхмерной структуры всех известных белков — в результате прямых экспериментов или компьютерных расчётов.

ЛИТЕРАТУРА

1.      Новые технологии в биомедицине: биоинформатика. Арчаков А. И., Поройков В. В., Белкина Н. В. НИИ биомедицинской химии РАМН, 1983.

2.      Шайтан К. В., Сарайкин С. С. Метод молекулярной динамики.

3.      http://biomolecula.ru «Торжество компьютерных методов: предсказание строения белков».

2