Фармацевтические несовместимости и пути их преодоления

     3. Изменение запаха  лекарственной формы  и выделение газов.

     При изготовлении лекарственных форм наблюдается выделение газов в случаях сочетания с различными компонентами натрия нитрита, солей аммония, карбонатов и гидрокарбонатов, перекиси водорода. Изменение запаха наблюдается при разрушении хлоралгидрата, гексаметилентетрамина и подобных им веществ. Наиболее часто наблюдается выделение оксидов азота из натрия нитрита под влиянием кислот, причем натрия нитрит настолько нестойкая соль, что разрушается даже веществами, имеющими слабокислую реакцию, например солями алкалоидов.

     Под влиянием сильных щелочей из солей аммония может выделяться аммиак.

     При сочетании перекиси водорода со щелочами, фенолами возможно разложение гексаметилентетрамина  в кислой среде до выделения формальдегида, который ощущается по запаху.

     В щелочной среде можно наблюдать  разложение хлоралгидрата с образованием хлроформа. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

     4. Изменения протекающие  без видимых внешних   проявлений.

     Изменения, протекающие без видимых внешних  проявлений, могут возникать в  лекарственных формах, содержащих препараты  антибиотиков, сердечных гликозидов, ферментов, витаминов, соли алкалоидов и азотистых оснований. Кроме того, изменения могут возникать в ЖКТ после приема лекарственной формы. Из препаратов антибиотиков чаще всего несовместимые сочетания образует пенициллин, который чаще всего сочетается с другими лекарственными веществами. Наибольшая устойчивость пенициллина достигается при рН = 7,0. Небольшое изменение значения рН сильно влияет на степень инактивации антибиотика. Пенициллин легко подвергается гидролизу под действием щелочей, кислот, а также некоторых спиртов, солей тяжелых металлов и ферментов. Пенициллин довольно устойчив по отношению к окислителям и только такие, как перекись водорода, способны его инактивировать. В жидких ЛФ и мазях пенициллин не следует сочетать с глицерином, нафталанном, резорцином, окисью цинка, витамином В, эфедрином, адреналином, йодом и йодидами.

     В препаратах сердечных гликозидов изменения  без видимых внешних проявлений происходят под влиянием кислот и  щелочей. Сердечные гликозиды гидролизуются  под влиянием натриевых солей производных барбитуровой кислоты и сульфаниламидных препаратов.

     В ЛФ, содержащих ферменты, несовместимые  сочетания с другими ЛВ образуют в основном пепсин и панкреатин. Для жирорастворимых витаминов  нужно учитывать их легкую окисляемость кислородом воздуха. Продукты окисления ретинола ацетата, токоферола и полиненасыщенных жирных кислот физиологически неактивны, активность витамина К при окислении не меняется, а продукты окисления эргокальциферрола токсичны.

     Витамин В1 (тиамина хлорид и бромид) и  щелочных и нейтральных растворах легко разрушается. Он инактивируется под влиянием окислителей и восстановителей, особенно в щелочной среде.

     Рибофлавин  в нейтральной среде является слабым окислителем и сильным  восстановителем. На свету, особенно в  щелочной среде, разлагается. Комплексное соединение рибофлавина с борной кислотой хорошо растворимо в воде. Цианокобаламин (В12) необратимо адсорбируется тальком. Несовместим с токоферолом ацетатом, кислотами аскорбиновой, фолиевой и никотиновой, окислителями и восстановителями. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

1.3. Фармакологические  несовместимости.

     Фармакологические несовместимости — это такое сочетание лекарственных веществ, которое в одних случаях приводит к снижению или полной потере лечебного эффекта, в других — к усилению его до токсического или проявлению нежелательного побочного действия. Фармакологическое действие проявляется в виде синергизма и антагонизма.

     Синергизм — одновременное действие в одном направлении двух или нескольких лекарственных средств, обеспечивающих более выраженный, чем каждое в отдельности, лечебный эффект. Синергизм проявляется в двух формах — суммирования (когда общий эффект равен сумме эффектов) и потенцирования (когда общий эффект превышает сумму эффектов). В сложных лекарственных препаратах, содержащих несколько лекарственных средств, врач предусматривает их действие в одном направлении (синергическое действие), а иногда наоборот, лекарственные средства назначаются с явно выраженным противоположным  действием (антагонистическое действие). Однако при комбинации лекарственных средств не исключена возможность ослабления или даже полной потери лечебного эффекта в результате фармакологической несовместимости лекарственных веществ.

     Фармакологические несовместимости разнообразны: фармакодинамические, фармакокинетические, метаболические. Существенное значение имеют дозы, время и пути введения препарата. Определенную роль играет физическое и химическое взаимодействие лекарственных веществ в желудочно-кишечном тракте. Взаимодействие лекарственных веществ может проявляться на этапах всасывания, распределения и выделения их из организма. Чаще приходится сталкиваться с явлениями антагонизма — противоположного действия на организм. Пример терапевтической рациональной комбинации лекарственных веществ, действующих антагонистически на организм, — микстура Павлова. В пропись ее входят кофеин-бензоат натрия, действующий возбуждающе на кору головного мозга, и натрия бромид — угнетающе на центральную нервную систему. И. П. Павлов указывал, что многие случаи заболевания центральной нервной системы — это результат нарушения правильного соотношения процессов возбуждения и торможения в коре головного мозга. Поэтому, меняя дозировку бромидов и кофеина в зависимости от типа высшей нервной деятельности, можно поставить нарушенные процессы в правильное соотношение. Так, содержание бромидов в микстуре может быть в пределах от 0,01 до 1,0 г, а кофеин-бензоата натрия — от 0,001 до 0,3—0,5 г. В качестве антагонизма можно указать и на следующее сочетание: атропин и гиосциамин парализуют блуждающий нерв, в то время как морфин его возбуждает. Одновременно эти средства синергитические: как успокаивающие нервную систему уменьшают возбуждение коры головного мозга. Для местной анестезии обычно используется новокаин с адреналином, причем новокаин, кроме анестезирующего действия, проявляет также сосудорасширяющий эффект. Чтобы устранить это действие, добавляют раствор адреналина с выраженным сосудосуживающим действием. Такое сочетание пролонгирует анестезирующее действие новокаина. Кроме того, антагонистами являются: лобелин и морфин — лобелин возбуждает дыхательные центры, а морфин их угнетает; стрихнин и хлоралгидрат — стрихнин возбуждает двигательный отдел нервной системы, а хлоралгидрат — угнетает и парализует его; ионы К+ и Са++, использованные в виде растворимых солей, — ионы К+ тормозят деятельность сердца, замедляют выделение глюкозы почками, возбуждают гладкую мускулатуру, а ионы Са++ наоборот, усиливают сердечную деятельность, увеличивают выделение глюкозы и расслабляют гладкие мышечные волокна и т. д. Таким образом, из приведенных примеров очевидно, что иногда несовместимые сочетания, которые кажутся такими на первый взгляд, целиком логичные и имеют существенно важное значение в медицинской практике. Итак, антагонизм и синергизм необходимо рассматривать как две стороны одного вопроса.

     Различают несколько видов антагонизма: прямой, косвенный, односторонний, двухсторонний, конкурентный, частичный. Прямой односторонний и двухсторонний антагонизм отражает результат противоположных влияний различных веществ на одни и те же рецепторы. Конкурентный антагонизм демонстрирует различную степень сродства различных веществ с одними и теми же рецепторами. Прямой, или истинный, антагонизм можно назвать односистемным, так как при этом противоположное действие лекарственных веществ реализуется в пределах одной и той же системы. Примером может быть применение атропина сульфата при отравлении мухоморами — грибной яд мускарин возбуждает М-холинорецепторы, атропин действует противоположно, блокируя их. Разновидность прямого антагонизма — конкурентный антагонизм, проявляющийся в том случае, если в организме одновременно находятся два соединения, близкие по химической природе и пространственной структуре, вследствие чего оба вещества могут связываться с одним и тем же рецептором клетки. В такой конкурентной борьбе побеждает вещество, которое либо имеет большее химическое сродство к рецепторам, либо находится в организме в большей концентрации. Примером могут служить взаимоотношения между морфином и налорфином — веществом, применяемым для лечения острого отравления морфином. Они являются структурными антагонистами, однако, налорфин имеет большее сродство к опиатным рецепторам и связывается с ними, тем самым ослабляя токсическое действие морфина на дыхательный центр. Довольно часто на практике встречается такая несовместимость: с целью комплексного лечения воспалительных заболеваний врач назначает антибиотики для инъекций и сульфаниламидные препараты. Для растворения антибиотиков применяется раствор новокаина (производное парааминобензойной кислоты), в результате чего уменьшается бактериостатическое действие сульфаниламидов, поскольку его механизм связан с конкурентным антагонизмом — парааминобензойной кислотой. Она включается в структуру фолиевой кислоты, которую синтезируют многие микроорганизмы. При косвенном антагонизме лекарственных веществ предполагается, что они действуют на различные фармакорецепторы и действуют при этом целенаправленно. Примером может служить сочетание кураре со стрихнином для купирования судорог при остром отравлении стрихнином. Судорожная реакция, вызванная возбуждением одной системы (внутрирецепторные связи спинного мозга), снимается за счет угнетения другой системы (непосредственная передача импульса с нерва на мышцу). Нецелесообразно вводить одновременно атропина сульфат с промедолом из-за уменьшения анальгезирующего действия промедола под влиянием атропина сульфата; аминазин не следует назначать больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями, получающими гликозидосодержащие препараты, так как аминазин снижает силу действия сердечных гликозидов, снижается артериальное давление, появляется тахикардия, возможна ишемия миокарда. При сочетании со снотворными снижается диурез, поскольку изменяется обратное всасывание жидкости канальцевым аппаратом почек. Вследствие фармакологического антагонизма не совместимы папаверина гидрохлорид с прозерином и т. д.

     При двухстороннем антагонизме лекарственных  препаратов эффект ослабляется независимо от очередности их приема. Особенно ярко это выражено на примере веществ, возбуждающих и угнетающих центральную нервную систему, при отравлении снотворными применяют для лечения кофеин, коразол, фенамин. В условиях предварительного приема возбуждающих средств эффект ослабляется, что подтверждает двусторонность антагонизма указанных средств. Аналогичным примером может служить воздействие атропина сульфата и пилокарпина гидрохлорида на зрачок глаза и т. д.

     В случае одностороннего антагонизма  применение одного лекарственного вещества исключает возможность последующего действия другого. Например, аминазин полностью устраняет эффекты норадреналина и адреналина. Дополнительное введение этих веществ на фоне предварительного введения аминазина не будет сопровождаться повышением артериального давления, тем самым подтверждается односторонняя фармакологическая несовместимость указанных веществ.

Под термином частичный антагонизм понимают такое  влияние, когда одно из веществ снимает не все, а только отдельные эффекты другого вещества. Это положительный момент медицинской практики для снижения побочных эффектов некоторых лекарственных препаратов, так называемый синерго-антагонизм. Например, при лечении шока широко применяется морфина гидрохлорид, который, снимая явления перевозбуждения центральной нервной системы, угнетает также и дыхательный центр, что крайне нежелательно. Одновременно введение атропина сульфата предупреждает угнетение дыхательного центра, не снижая противошокового влияния морфина гидрохлорида на головной мозг. Пример частичного антагонизма — когда комбинированные лекарственные вещества синергичны в одних эффектах и антагонистичны в других. Это явление имеет положительное значение для медицинской практики. Например, при лечении острой пневмонии стрептомицином и кислотой аскорбиновой не только заметно снижается токсичность антибиотика, но и улучшается динамика рентгенологических, лабораторных и клинических показателей. Аналогичные результаты получаются при комбинировании противотуберкулезных препаратов с пиридинсодержащими витаминами: никотиновой кислотой и пиридоксином. Широко распространенное назначение кортикостероидных препаратов под защитой антибиотиков также основано на явлении синерго-антагонизма. Причины фармакологических несовместимостей зависят не только от неправильного сочетания лекарственных средств, которые входят в состав лекарственного препарата, а также и от химической среды желудочно-кишечного тракта, куда попадает лекарственный препарат, принятый per os. Например, натрия гидрокарбонат часто применяется при повышенной кислотности желудка, но при этом не учитывается, что образующаяся при этом углекислота раздражает слизистую желудка и еще больше повышает кислотность. Особенно осторожный подход должен быть при смешивании нескольких лекарственных веществ в одном шприце. В этом случае посторонний контроль отсутствует и больному может быть введено токсическое, несовместимое сочетание лекарственных средств. Ряд веществ, растворы которых недопустимо смешивать в одном шприце(капельнице), приведены в книге Я. Б. Максимовича, А. И. Гайденко «Прописывание, несовместимость и побочное действие лекарственных средств».