Методы стерилизации инъекционных растворов

 

4.2 Химические методы стерилизации

 

Стерилизацию химическим путем осуществляют, воздействуя на микрофлору химическими веществами, уничтожающими ее. Такие химические вещества называют антимикробными. Основное требование к антимикробным веществам, применяемым для стерилизации инъекционных растворов, — их полная безвредность для организма человека.

Химическую стерилизацию, как и механическую, применяют для обеспложивания растворов, содержащих термолабильные лекарственные вещества. В фармацевтической практике с этой1 целью используют следующие вещества.

Нипагин — метиловый эфир параоксибензойной кислоты,, малорастворимый в воде (0,25% при 20 °С) и дающий хорошие результаты уже в концентрации 0,05%. Применяется в концентрации 0,25%, в которой его бактерицидность превышает таковую фенола в 2,6 раза.

Нипазол — пропиловый эфир параоксибензойной кислоты,, малорастворим в воде-(0,03% при 20 °С). Бактерицидность его-более чем в 5 раз выше, чем нипагина. Ввиду малой растворимости в воде рекомендуется применять 0,07 % раствор смеси1 7 частей нипагина и 3 частей нипазола.

Хл орбутанолгидр ат (хлорэтон) — бесцветное кристаллическое вещество с запахом камфоры. Применяется в концентрации до 0,5%.

Трикрезол — метилфенол (смесь всех трех изомеров), обладающий большей бактерицидностью, чем фенол, и при этом значительно меньшей ядовитостью. Применяется в концентрации до 0,3%.

Антимикробные вещества ни в коем случае нельзя вводить <в состав инъекционного лекарства произвольно. Это делается только с согласия врача и по соответствующей прописи. На сигнатуре должны быть указаны наименование и количество использованного антимикробного средства.

 

4.2.1 Газовая («холодная») стерилизация

Этот вид химической стерилизации основан на применении летучих дезинфицирующих веществ, легко удаляемых из стерилизуемого объекта путем слабого нагревания или вакуума. Применяется для стерилизации чувствительных к нагреванию лекарственных веществ. На практике используются два вещества — окись этилена и р-пропиолактон. Их антимикробное действие основано на •спонтанном гидролизе, которому указанные газы подвергаются в растворе, в результате чего образуются соединения, непосредственно действующие на микроорганизмы.

Метод стерилизации окисью этилена в смеси с углекислым газом был включен в Фармакопею США издания 1965 г. и Британскую фармакопею издания 1963 г. Жидкая окись этилена кипит при 10,7 °С, хранится в стабильных баллонах, легко воспламеняется, раздражающе действует на кожу. В концентрации 0,5 мг на 1 мл окись этилена становится безвредной для человека. Для еще большего уменьшения вредного воздействия применяется в смеси с углекислым газом (9 + 1 часть). Окись этилена используют для стерилизации как термолабильных веществ, так и инструментов, аппаратуры, пластмасс, перевязочных материалов. Обработку осуществляют в специальных аппаратах с камерами, где поочередно создают вакуум и давление, после чего производят 2—4-кратную обработку стерильным воздухом. Для стерилизации растворов достаточно 400—500 мг окиси этилена на 1 л при 20 °С; длительность экспозиции 6 ч. Для стерилизации растворов р-пропиолактоном применяют 0,2% объемную концентрацию газа при 37 °С в течение 2 ч.

 

5. СТАБИЛЬНОСТЬ

 

Стабильностью, или стойкостью (устойчивостью), инъекционных растворов (как и других лекарств) называется неизменность свойств содержащихся в них лекарственных веществ.

Стабильность лекарств для инъекций достигается строгим соблюдением асептических условий их приготовления, подбором оптимальных условий (температура, время) стерилизации, применением допустимых антимикробных средств, позволяющих достигать необходимого эффекта стерилизации при более низких температурах, и, наконец, использованием стабилизаторов — веществ, повышающих химическую устойчивость лекарственных веществ в инъекционных растворах. Из 165 официальных (ГФХ) инъекционных растворов 62 (около 40%) требуют введения стабилизаторов для использования других способов увеличения стабильности.

Стабилизация растворов легкоокисляющихся веществ. К лег-коокисляющимся веществам относятся лекарственные вещества, имеющие в своей молекуле спиртовые, фенольные, карбонильные радикалы, аминогруппы и другие функциональные-группы с подвижным атомом водорода. Под воздействием кислорода воздуха они легко окисляются, вызывая разложение лекарственного вещества.

С целью стабилизации растворов подобных веществ используют антиоксиданты — вещества, окисляющиеся значительно легче лекарственных веществ и предотвращающие тем самым окисление последних. К их числу относятся натрия сульфит, натрия бисульфит, натрия метабисульфит, ронгалит, тио-мочевина, аскорбиновая кислота, парааминофенол, дигидрат двунатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (три-лон Б), инозитфосфорная кислота, унитиол.

Натрия сульфит применяют для стабилизации инъекционных растворов аскорбиновой кислоты и стрептоцида; натрия пара-аминосалицилат, натрия метабисульфит — для стабилизации растворов адреналина, норадреналина гидрохлорида, эрготала,, новокаинамида; ронгалит — для стабилизации раствора этазола-натрия; унитиол — для стабилизации раствора тиамина бромида.

 

5.1 Стабилизация растворов глюкозы

инъекционный раствор стерилизация стабилизация

При стерилизации растворов глюкозы для инъекций, особенно в щелочном стекле, происходят окисление, полимеризация и карамелизация глюкозы. Наблюдается пожелтение, а иногда и побурение растворов. Среди продуктов разложения глюкозы обнаруживаются глюконовая кислота, следы уксусной, муравьиной кислот в альдегида, в том числе ядовитый — оксиметилфурфурол.

Для стабилизации растворов глюкозы используют стабилизатор, предложенный Вейбелем и состоящий из смеси 0,26 г натрия хлорида и 5 мл 0,1 н. раствора соляной кислоты на 1 л раствора глюкозы.

Для ускорения работы рекомендуется применять заранее-приготовленный раствор стабилизатора, полученный по прописи: 5,2 г натрия хлорида, 4,4 мл разведенной хлористоводородной кислоты (8,3%) и воды для инъекций до 1 л. Такого раствора стабилизатора к раствору глюкозы добавляют 5% независимо от ее концентрации. Роль хлористоводородной кислоты в стабилизаторе — нейтрализация щелочности стекла и уменьшение вследствие этого опасности карамелизации глюкозы. Хлорид натрия, по Вейбелю, образует комплексные соединения по месту альдегидной группы и тем самым предупреждает окислительно-восстановительные процессы в растворе.

 

5.2 Стабилизация растворов солей

 

К этой группе лекарственных веществ относятся соли алкалоидов и других азотистых оснований, в том числе синтетических, имеющих в водных растворах нейтральную или слабокислую реакцию. В качестве стабилизатора таких растворов используют, как правило, 0,1 н. раствор хлористоводородной кислоты, которая подавляет гидролиз указанных лекарственных веществ в растворе. Водные растворы солей слабых кислот и сильных оснований (натрия нитрит, кофеин-бензоат натрия, натрия тиосульфат и др.) легко гидролизуются, приобретая слабощелочную реакцию. В связи с этим для подавления реакции гидролиза требуется увеличение рН среды, что и достигается добавлением необходимого количества щелочи — большей частью 0,1 н. раствора едкого натра.

 

6. Апирогенность

 

Апирогенностью называется отсутствие в инъекционных растворах продуктов метаболизма микроорганизмов — так называемых пирогенных веществ, или пирогенов. Свое название пирогены (от лат. руг — жар, огонь) получили за способность вызывать повышение температуры при попадании в организм.

Пирогенные вещества хорошо растворимы и легко проходят скврзь фильтры, величина пор которых превышает 50 нм. Величина же самих пирогенов составляет 1—50 нм. Они дают положительную реакцию на углерод с реактивом Молиша. Для их полного разрушения необходимо автоклавирование при 120 °С в течение нескольких часов.

В соответствии с требованиями ГФХ инъекционные растворы не должны содержать пирогенных веществ. Для обеспечения этого требования инъекционные растворы готовят на апироген-ной воде для инъекций (или маслах) с использованием медикаментов и других вспомогательных веществ, не содержащих пирогенов.

 

7. Изотоничность

 

Особую группу инъекционных растворов составляют изотонические, т. е. растворы с осмотическим давлением, равным осмотическому давлению жидкостей организма: плазмы крови, слезной жидкости, лимфы и т. д. Эти жидкости имеют постоянное осмотическое давление, которое в норме держится на уровне 7,4 атм. При введении в организм инъекционного раствора осмотическое давление жидкостей нарушается в результате сдвига осмотического равновесия.

Оболочки клеток, составляющих физиологические жидкости, в состоянии жизнедеятельности обладают свойством полупроницаемости, т. е., пропуская воду, в то же время не пропускают растворенные в ней вещества. При введении раствора с большим осмотическим давлением (гипертонический) в результате разности осмотических давлений вода выделяется из контактирующих с раствором клеток, что приводит к их сморщиванию. Введение раствора с небольшим осмотическим давлением (гипотонический) вызывает разбухание клеток, вследствие чего происходит разрыв клеточной оболочки. Оба явления сопровождаются сильными болевыми ощущениями и представляют опасность для организма. Во избежание указанных неблагоприятных явлений следует вводить в организм раствор с давлением, равным осмотическому давлению жидкостей организма, — изотонический раствор.

Для приготовления изотонических растворов лекарственных веществ необходимо предварительно произвести соответствующие расчеты. Один из способов расчета изотонической концентрации основан на законе Вант-Гоффа, с помощью которого можно рассчитывать изотоническую концентрацию раствора разбавленного неэлектролита (недиссоциирующее вещество).

Зависимость между осмотическим давлением, концентрацией и температурой такого раствора можно выразить уравнением Клапейрона, которое может быть применено к разбавленным растворам вследствие того, что по закону Вант-Гоффа растворенные вещества ведут себя аналогично газам и поэтому к ним с достаточным приближением применимы газовые законы:

 

PV = nRT.

 

где Р — осмотическое давление плазмы крови (7,4 атм); V — объем раствора в л; п — число грамм-молекул растворенного вещества; R — газовая постоянная (0,082 атм/л); Т — абсолютная температура тела в °К (273 + 37 = 310°).

Следовательно, для того чтобы приготовить изотонический раствор любого неэлектролита, следует взять 0,29 г'/мол этого вещества на 1 л раствора.

Например, изотоническая концентрация раствора коразола, имеющего молекулярную массу 138,17, равна 0,29 • 138,17 = 40, т. е. на 1 л раствора следует взять 40 г коразола (~4% раствора). Изотоническая концентрация раствора глюкозы, имеющей молекулярную массу 180, равна 0,29-180 = 52,2, т. е. на 1 л раствора нужно взять 52,2 г глюкозы (5% раствор). К не-диссоциирующим веществам относятся также гексаметилен-тетрамин, сахароза, бемегрид и др.

При расчете изотонической концентрации электролитов в уравнение Клапейрона вводят поправочный множитель г, называемый изотоническим коэффициентом. Для растворов электролитов, диссоциирующих полностью, он равен 0,156, для растворов слабодиссоциирующих электролитов — 0,2. Так, изотоническая концентрация раствора натрия хлорида, имеющего молекулярную массу 58,5, будет равна 0,156X58,5 = 9,1, т. е. на 1 л раствора следует взять 9,1 г натрия хлорида (0,9% раствор). Изотоническая концентрация слабодиссоциирующего хинина дигидрохлорида, имеющего молекулярный вес 397,36, равна 79,4, т. е. на 1 л раствора необходимо взять 79,4 г хинина дигидрохлорида (~8% раствор).

Более универсальным и точным методом расчета изотонических концентраций растворов является фармакопейный метод, основанный на использовании так называемых изотонических эквивалентов лекарственных веществ по натрия хлориду, подробно описанный в ГФХ. Так, например, при изготовлении инъекционного раствора по рецепту

№ 130. Rp.: Sol. Dicaini 0,3% 100,0 Natrii chloridi q. s. ut f. sol. isotonica DS.

находят по таблице ГФХ, что эквивалент дикаина по натрия хлориду равен 0,18. Это означает, что в случае изготовления инъекционного раствора из одного только натрия хлорида последнего потребовалось бы 0,9 г. Прописанные в рецепте 0,3 г дикаина эквивалентны 0,3-0,18^0,05 г натрия хлорида; таким образом, натрия хлорида следует взять 0,9—0,05 = 0,85 г.

Изотонические концентрации могут быть определены и другими методами, например криоскопическим, основанным на сравнении констант депрессии температуры замерзания плазмы крови и растворов соответствующих лекарственных веществ.

 

 

 

 

8.Список литературы

 

1. Беседина И.В., Миркон Г.Е., Мухина Т.Ю. / Мембранное микрофильтрование растворов для инъекций аптечного изготовления. // Фармация. - 1989, №1. - С.52.
2. Вашков В.И. Средства и методы стерилизации, применяемые в медицине. М.:Медицина. 1973. - С. 368.
3. Воробьёва Т.В., Михайлова Г.С.У Современный уровень требований к инъекционным лекарственным формам. // Фармация. - 1986, №2. -С.70.
4. Даниленко Л.А., Ситинсквя О.Ф., Русак А.В. / Изучение оптимальных режимов стерилизации инъекционных растворов и жидкостей паром под давлением. // Фармация. - 1983, №2 - С.26.
5. Карчевська В.В. / Сучасні вимоги до розчинів для ін'єкцій. Методи стерилізації. // Фармац. журн. - 1982, № 1. - С. 17.
6. Карчевская В.В., Соколова Л.Ф., Бессонова Н.И., Болдинв М.А. / Изучение возможности тепловой стерилизации и установления сроков хранения некоторых растворов внутреннего применения для новорожденных детей. //Фармация. - 1987, №5. - С. 18.
7. Карчевская В.В., Беседина И.В., Соколова Л.Ф. и др. / Пути повышения качества стерильных лекарственных форм, изготовленных в аптеке. // Фармация. - 1985. № 3. - С.25.
8. Карчевская В.В., Болдина М.А., Шанина СВ. / Приготовление и анализ раствора синего Эванса для инъекций в аптеке. // Фармация. -1985,№1.-С. 78.
9. Коритнюк Р.С. / Технологія деяких розчинів для ін'єкцій. // Фармац. журн.-1989, №1.-С76.
10. Коритнюк Р.С. / Изучение влияния стабилизаторов и методов ампулирования на стойкость многокомпонентного инфузионного раствора. // Фармация. - 1986, №2. - С. 10.
11. Обоймакова О.М., Гриценко СВ.. Орлова Ю.Д. и др. / Один з шляхів підвищення якості лікарських засобів для ін'єкцій. // Фармац. журн.- 1987, №1.-С.70.
12. Сыропятова Е.Б., Иванова Л.А., Клочкова Т.И. / Мембранные фильтры для стерильной фильтрации. // Фармация. - 1990, №6.-С72-76.
13. Тимофеева Н.С, Тимофеева Н.Н. / Асептика и антисептика. Л.: Медицина, 1980.-С. 74.
14. Терешкина О.И., Титова А.В. и др. / Соединения, ответственные за изменение рН в процессе стерилизации глюкозы. // Фармация. - 1988, №6. -С. 78 -79.
15. Трофимов В.И. / Достижения в области стерилизации фармацевтических препаратов. // Хим.-фармац. журн. - 1988, № 9. - С. 1111 - 1112.