Антибиотики пенициллинового ряда

Вятский Государственный  Гуманитарный университет

Естественно – географический факультет

 

 

 

 

 

 

Реферат «Антибиотики пенициллинового ряда».

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Выполнила: Глызина  М.О. Б-21

 

 

 

 

 

Киров 2011.

Среди химиотерапевтических средств  видное место занимают антибиотики, представляющие собой группу высокоэффективных  лечебных препаратов. Они заняли ведущее  место в арсенале медикаментозных  средств, применяемых в целях  терапии инфекционных заболеваний.

 Уже давно было сделано  наблюдение, что в природе существуют  микроорганизмы, отличительным свойством  которых является способность  подавлять развитие других микроорганизмов  в окружающей среде. Явление,  характеризующееся тем, что в  присутствии одного микроба размножение  другого становится невозможным,  получило название антибиоза  (anti — против, bios — жизнь). Выделяемые микробами вещества, подавляющие жизнедеятельность других микроорганизмов в среде, получили название антибиотических веществ, или антибиотиков. Всестороннее изучение антибиотиков как лечебных препаратов представляет собой одну из важнейших проблем современной медицины.

Л. Пастер впервые открыл явление  антагонизма микробов. Его ученик — русский микробиолог И. Мечников — показал, что при введении в кишечник молочнокислых бактерий погибают многие болезнетворные бактерии, ранее заселявшие кишечник. И. Мечниковым были сформулированы основные положения учения об антибиозе.

Отличительными свойствами всех антибиотиков является избирательное действие на микробы. Антибиотики, вырабатываемые живой клеткой, не относятся к  общеклеточным ядам, которые оказывают губительное действие на все виды клеток. Каждый антибиотик эффективен в отношении определенной группы микробов: одни из них он подавляет резко, другие — слабо, а в отношении некоторых не действует совсем. На образующую его микробную клетку антибиотик тормозящего влияния не оказывает. Каждый антибиотик обладает определенным антимикробным спектром действия, определяющим его значение для целей практической медицины.

Источником получения антибиотиков служат различные микроорганизмы.

Пенициллины являются первыми антимикробными препаратами, разработанными на основе продуктов жизнедеятельности микроорганизмов.

Они относятся к обширному классу β-лактамных антибиотиков (β-лактамов), который включает также цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы. β-лактамные антибиотики являются основой современной химиотерапии, так как занимают ведущее или важное место в лечении большинства инфекционных болезней. По количеству применяемых в клинике препаратов - это наиболее многочисленная группа среди всех антибактериальных средств. Их многообразие объясняется стремлением получить новые соединения с более широким спектром антибактериальной активности, улучшенными фармакокинетическими характеристиками и устойчивостью к постоянно возникающим новым механизмам резистентности микроорганизмов.

Общим фрагментом в химической структуре  β-лактамных антибиотиков является бетта-лактамное кольцо, именно с его наличием связана микробиологическая активность этих препаратов. Мишенью действия β-лактамных антибиотиков в микробной клетке являются ферменты транс- и карбоксипептидазы, участвующие в синтезе основного компонента наружной мембраны как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов - пептидогликана. Благодаря способности связываться с пенициллином эти ферменты получили второе название - пенициллинсвязывающие белки. Молекулы пенициллинсвязывающих белков жестко связаны с цитоплазматической мембраной микробной клетки, они осуществляют образование поперечных сшивок. Связывание β-лактамных антибиотиков с пенициллинсвязывающими белками ведет к инактивации последних, прекращению роста и последующей гибели микробной клетки. Таким образом, уровень активности конкретных β-лактамных антибиотиков в отношении отдельных микроорганизмов в первую очередь определяется их сродством к пенициллинсвязывающими белками. Для практики важно то, что чем ниже сродство взаимодействующих молекул, тем более высокие концентрации антибиотика требуются для подавления функции фермента.

К практически важным свойствам  бета-лактамаз относятся:

• Субстратный профиль (способность  к преимущественному гидролизу  тех или иных β-лактамных антибиотиков).

• Локализация кодирующих генов (плазмидная или хромосомная). Эта характеристика определяет эпидемиологию резистентности. При плазмидной локализации генов происходит быстрое внутри и межвидовое распространение резистентности, при хромосомной наблюдают распространение резистентного клона.

• Тип экспрессии (конститутивный или индуцибельный). При конститутивном типе микроорганизмы синтезируют бета-лактамазы с постоянной скоростью, при индуцибельном количество синтезируемого фермента резко возрастает после контакта с антибиотиком (индукции).

Все антибиотики группы пенициллина  делятся на природные пенициллины и их биологически активные аналоги, полученные синтетическим или биосинтетическим путем. Механизм противомикробного действия как природных, так и полусинтетических пенициллинов связан с их специфической способностью ингибировать биосинтез некоторых входящих в состав клеточной оболочки, чувствительных к ним возбудителей, находящихся в фазе роста и деления. Пенициллины хорошо проникают во все органы и такни (за исключением костей и мозга). Выводятся с мочой в неизменном виде, что позволяет использовать их в лечении инфекций мочевыводящих путей.

Классификация пенициллинов.

Природные:

1. бензилпенициллин (пенициллин), натриевая и калиевая соли
2. бензилпенициллин прокаин (новокаиновая соль пенициллина)
3. бензатин бензилпенициллин
4. феноксиметилпенициллин

Полусинтетические:

1. изоксазолилпенициллины (Оксациллин)
2. аминопенициллины (Ампициллин, Амоксициллин)
3. карбоксипенициллины (Карбенициллин, Тикарциллин)
4. уреидопенициллины( Азлоциллин, Пиперациллин)
5. ингибиторозащищенные пенициллины (Амоксициллин/клавуланат,Ампициллин/сульбактам, Тикарциллин/клавуланат, Пиперациллин/тазобактам)

Родоначальником пенициллинов (и вообще всех β-лактамов) является бензилпенициллин

(пенициллин G, или просто пенициллин), применяющийся  в клинической практике с начала 40-х годов. В настоящее время  группа пенициллинов включает  целый ряд препаратов, которые  в зависимости от происхождения,  химической структуры и антимикробной активности подразделяются на несколько подгрупп. Из природных пенициллинов в медицинской практике применяются бензилпенициллин и феноксиметилпенициллин. Другие препараты представляют собой полусинтетические соединения, получаемые в результате химической модификации различных природных антимикробных препаратов или промежуточных продуктов их биосинтеза.

Бензилпенициллин — нестойкое вещество. Различные влияния вызывают его разрушение. Он гигроскопичен, поглощение же влаги приводит к его инактивации. Так же быстро бензилпенициллин разрушается в растворах. Этот процесс усиливается с повышением температуры окружающей среды. Бензилпенициллин разрушается при длительном солнечном освещении, в присутствии кислот и щелочей, окислителей, солей тяжелых металлов, алкоголя. Феноксиметилпенициллин отличается значительно большей устойчивостью по сравнению с бензилпенициллином, в частности к кислотам. Разрушают пенициллин и ферменты многих бактерий (пенициллиназа). Поэтому всякие манипуляции с пенициллином (приготовление растворов и других лекарственных форм) должны производиться в стерильных условиях, чтобы предохранить его от разрушения микробной флорой. Необходимо иметь в виду, что микробы, способные инактивировать пенициллин, в большом количестве содержатся в воздухе.

Из желудочно-кишечного тракта всасывание бензилпенициллина происходит очень неравномерно, причем около 80% введенного количества разрушается пищеварительными соками. Вследствие этого бензилпенициллин приходится вводить внутрь в очень больших дозах. Феноксиметилпенициллин отличается от других пенициллинов устойчивостью в кислой среде. При введении внутрь он хорошо всасывается и в крови создается высокая концентрация пенициллина, удерживающаяся в течение 3—4 часов. После внутривенной инъекции около 75% введенного бензилпенициллина через 15—30 минут покидает кровяное русло, в последующие 3—4 часа в крови определяются низкие концентрации пенициллина, недостаточные для проявления бактериостатического эффекта. Более рациональным является внутримышечный способ введения бензилпенициллина, так как максимальная концентрация в крови в этом случае определяется через 15 минут, через 60—90 минут она уменьшается примерно вдвое и лишь к третьему часу после введения содержание пенициллина падает до низких цифр. Поэтому наиболее целесообразно вводить пенициллин внутримышечно повторно в течение суток через каждые 3—4 часа. Так как частые инъекции тягостны для больного и затрудняют проведение лечения пенициллином в амбулаторных условиях, было предложено много способов, направленных на то, чтобы удлинить циркуляцию пенициллина в организме.

Дозы пенициллина, применяемые  у больных, варьируют в значительной степени. Они зависят от тяжести  инфекции, ее характера и общего состояния организма. Лечение необходимо проводить достаточно большими дозами пенициллина и достаточно длительное время. Разовая доза пенициллина  составляет 100 000 — 200 000 ЕД и более. Длительность лечения варьирует от нескольких дней до нескольких месяцев в зависимости от характера заболевания.

 Многие клиницисты отмечают, что под влиянием пенициллина  изменяется клиническая картина  заболевания. Иногда она становится  настолько неясной, что диагностика  затрудняется, так как уменьшаются  боли, улучшается самочувствие больного, маскируя тяжесть заболевания,  в то время как местные симптомы  болезни обостряются. Из-за внешнего  благополучия при хирургических  заболеваниях упускается время  для неотложного оперативного  вмешательства. Поэтому лечение  пенициллином без надлежащего  врачебного контроля проводить  не рекомендуется.

Спектр активности.

Природные пенициллины характеризуются идентичным антимикробным спектром, но несколько различаются по уровню активности. Величина МПК феноксиметилпенициллина в отношении большинства микроорганизмов, как правило, несколько выше, чем бензилпенициллина.

Эти антимикробные препараты активны в отношении грамположительных бактерий, таких как Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Bacillus spp., в меньшей степени - в отношении Enterococcus spp. Для энтерококков характерны также межвидовые различия в уровне чувствительности к пенициллинам: если штаммы E.faecalis обычно чувствительны, то E.faecium, как правило, устойчивы. К природным пенициллинам высокочувствительны листерии (L.monocytogenes), эризипелотрикс (E.rhusiopathiae), большинство коринебактерий (включая C.diphtheriae) и родственных микроорганизмов. Важным исключением является высокая частота устойчивости среди C.jeikeium. Из грамотрицательных бактерий к природным пенициллинам чувствительны Neisseria spp., P.multocida и H.ducreyi. Большинство анаэробных бактерий (актиномицеты, Peptostreptococcus spp., Clostridium spp.) чувствительны к природным пенициллинам. Практически важным исключением из спектра активности природных пенициллинов являются B.fragilis и другие бактероиды. Природные пенициллины высокоактивны в отношении спирохет (Treponema, Borrelia, Leptospira).

Приобретенная резистентность к природным пенициллинам чаще всего встречается среди стафилококков. Она связана с продукцией β-лактамаз (частота распространения 60-80%) или наличием дополнительного пенициллиносвязывающего белка. В последние годы отмечается рост устойчивости гонококков.

Изоксазолилпенициллины (пенициллиназостабильные, антистафилококковые пенициллины). В России основным антимикробным препаратом этой группы является оксациллин. По антимикробному спектру он близок к природным пенициллинам, однако уступает им по уровню активности в отношении большинства микроорганизмов. Принципиальным отличием оксациллина от других пенициллинов является устойчивость к гидролизу многими β-лактамазами.

Основное клиническое значение имеет устойчивость оксациллина к стафилококковым β-лактамазам. Благодаря этому оксациллин оказывается высокоактивным в отношении подавляющего большинства штаммов стафилококков (включая PRSA) - возбудителей внебольничных инфекций. Активность препарата в отношении других микроорганизмов не имеет практического значения. Оксациллин не действует на стафилококки, резистентность которых к пенициллинам связана не с выработкой β-лактамаз, а с появлением атипичных ПСБ - MRSA.

Лекарственные взаимодействия.

Пенициллины нельзя смешивать в  одном шприце или в одной инфузионной системе с аминогликозидами ввиду их физико-химической несовместимости. При сочетании ампициллина с аллопуринолом возрастает риск «ампициллиновой» сыпи. Применение высоких доз бензилпенициллина калиевой соли в сочетании с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или ингибиторами АПФ предопределяет повышенный риск гиперкалиемии. Требуется соблюдать осторожность при сочетании пенициллинов, активных в отношении синегнойной палочки, с антикоагулянтами и антиагрегантами ввиду потенциального риска повышенной кровоточивости. Не рекомендуется сочетать с тромболитиками. Следует избегать применения пенициллинов в сочетании с сульфаниламидами, так как при этом возможно ослабление их бактерицидного эффекта.