Методы определения качества лекарственных средств из группы противотуберкулезных препаратов – производных пиридина

|/пиразинамид                 |г                         |табл. в сутки; 40-49 кг - 4 табл. в   |бактерицидный и «стерилизующий» эффект.    |

|                             |                          |сутки; 50-64 кг - 5 табл. в сутки; от |Используется в I фазе терапии туберкулеза. |

|                             |                          |65 кг - 6 табл. в сутки;              |Возможна суммация гепатотоксичности        |

|                             |                          |в один прием за 1 ч до еды            |рифампицина и изониазида. Может вступать в |

|                             |                          |                                      |клинически значимые лекарственные          |

|                             |                          |                                      |взаимодействия (рифампцин).                |

|Этамбутол /                  |Табл. 0,3 г + 0,075 г +   |Внутрь. Взрослые: 40-49 кг - 3 табл. в|Синергидное действие. Может применяться для|

|изониазид /рифампицин        |0,15 г                    |сутки; от 50 кг - 4-5 табл. в сутки; в|интенсивных и длительных курсов. Возможна  |

|                             |                          |один прием за 1 ч до еды              |суммация гепатотоксичности рифампицина и   |

|                             |                          |                                      |изониазида. Необходим контроль зрения.     |

|Этамбутол /изониазид         |Табл. 0,225 г + 0,062 г + |Внутрь. Взрослые: 1 табл./10 кг/сут.  |Синергидное действие. Применяется в I      |

|/рифампицин /пиразинамид     |0,12 г+0,3 г              |Макс. суточная доза - 5 табл.         |(интенсивной) фазе терапии туберкулеза.    |

|                             |                          |                                      |Возможна суммация гепатотоксичности        |

|                             |                          |                                      |рифампицина и изониазида. Необходим        |

|                             |                          |                                      |контроль зрения                            |

|Рифампицин /                 |Табл. 0,15 г + 0,1 г      |Внутрь.Взрослые: 0,45-0,6 г/сут (в    |Синергидное действие.                      |

|изониазид                    |Табл.  0,3 г +            |пересчете на рифампицин) в один прием |Возможна суммация гепатотоксичности        |

|                             |0,15 г                    |за 1 ч до еды                         |компонентов                                |

|Рифампицин /                 |Табл. 0,15 г + 0,1 г +    |Внутрь. Взрослые: 3-4 табл. в сутки в |Синергидное действие изониазида и          |

|Изониазид/                   |0,01 г                    |один прием за 1 ч до еды              |рифампицина. Возможна суммация             |

|пиридоксин                   |                          |                                      |гепатотоксичности изониазида и рифампицина.|

|Изониазид /этамбутол         |Табл. 0,15 г +0,4 г       |Внутрь. Взрослые: 5-10 мг/кг/сут (по  |Сочетание изониазида и этамбутола усиливает|

|                             |                          |изониазиду) в один прием.             |противотуберкулезный эффект и замедляет    |

|                             |                          |                                      |развитие устойчивости микобактерий         |

|Изониазид /пиразинамид       |Табл. 0,15 г + 0,5 г      |Внутрь.Взрослые: 5-10 мг/кг/сут (по   |Усиление бактерицидного эффекта.           |

|                             |                          |изониазиду) в один прием              |«Стерилизующее» действие                   |

 

ЧАСТЬ II.

 

2.1.Общая характеристика  пиридина.

[pic]

      Пиридин  — шестичленный гетероцикл с одним атомом азота, который участвует в образовании единой замкнутой системы из 6 электронов. Из-за отрицательного индукционного эффекта атома азота электронная плотность у атомов углерода, особенно в положениях 2, 4 и 6, понижена. Атом азота с таким электронным строением образует основный центр (рКа = 5,20) и называется пиридиновым. По сравнению с алифатическими аминами основные свойства пиридина выражены значительно слабее.

Пиридин не применяется в  медицине в силу своей высокой  токсичности, хотя и обладает сильным  бактерицидным действием. Введение в пиримидиновое кольцо ряда функциональных групп снижает его токсичность, и поэтому некоторые производные  его применяются в качестве лекарственных  средств с различным физиологическим действием.

      Основные  свойства пиридина и его производных  проявляются при взаимодействии  с соединениями, способными принимать  свободную пару электронов пиридинового  азота на свою незаполненную орбиталь. Так, при взаимодействии с протоном в водных растворах кислот они образуют пиридиниевый катион RC5H4NH+. С кислотами Льюиса образуются координационные соединения, с алкилгалогенидами — алкилпиридиниевые соли.

 

      2.2.Изоникотиновая  кислота и ее производные.

[pic]

      Изоникотиновая кислота — (-пиридинкарбоновая кислота, является изомером никотиновой кислоты. На ее основе синтезирован ряд средств, применяемых для лечения туберкулеза, которые будут рассмотрены в данной курсовой работе.

 

2.3.Изониазид

Isoniazidum

Гидразид-4-пиридинкарбоновый  кислоты

[pic]

C6H7N30                                                                     M. в. 137,14

      Описание. По физическим свойствам изониазид представляет собой белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса, легко растворяется в воде, трудно в 95% спирте, очень мало растворим в хлороформе, не растворим в эфире.

      Подлинность.

   1. Реакции на пиридиновый  цикл.

   1.1.Пиролиз. При  нагревании кристаллических веществ,  производных пиридина с карбонатом  натрия, образуется пиридин, обнаруживаемый  по характерному неприятному  запаху.

   1.2.Цветная реакция  с лимонной кислотой и уксусным  ангидридом. При нагревании препарата  с кристаллической лимонной кислотой  и уксусным ангидридом возникает  вишневое окрашивание.

   1.3.Образование полиметиновых  красителей производных глутаконового альдегида (реакция Цинке). Препарат взаимодействует с 2,4-динитрохлорбензолом в щелоной среде с образованием производного глутаконового альдегида. Сначала происходит образование соли пиридиния (I), которая под действием гидроксида натрия после размыкания пиридинового цикла превращается в производное глутаконового альдегида (II), окрашенное в бурый или красный цвет. Производные глутаконового альдегида – малоустойчивые соединения, в результате гидролиза превращающиеся в глутаконовый альдегид (III), существующий в двух туатомерных формах. Натриевая соль енольной формы глутаконового альдегида имеет желтую окраску.

   [pic]

   [pic]

    В качестве расщепляющего вместо 2,4-динитрохлорбензола можно использовать другие соединения, например хлорродан или бромродан. При этом также образуется глутаконовый альдегид, который далее конденсирует с анилином для получения окрашенного соединения:

 

   [pic]

   1.4.Как азотсодержащие  органические основания, изониазид образует комплексные соединения с общеалколоидными осадительными реактивами: реактивами Люголя, Майера, Драгендорфа, растворами фосфорно-молибденовой, кремневольфрамовой кислот, танином и другие.

 

 

   2. Восстановительные  своиства изониазида.

   2.1При действии аммиачного раствора AgNO3 и нагревании восстанавливается металлическое серебро, образующее на стенках сосуда серебряное зеркало:

[pic]

2.2.При действии на препарат  раствора CuSO4 при нагревании восстанавливается  закись меди. При этом вначале  образуется медная соль изониазида голубого цвета, затем происходит  гидролиз и окислительно – восстановительная   реакция между гидразидом (восстановитель) и солью 2х-валентной меди (окислитель), что сопровождается изменением окраски от голубой до изумрудно-зелёной и грязно-жёлтой. При этом выделяются пузырьки газа (N2):

[pic]

      2.3. Можно  непосредственно подвергать действию  подкисленного раствора n- диметиламинобензальдегида нейтральный или слабый раствор изониазида. И в том, и в другом случае происходит конденсация альдегида с гидразином с образованием альдазина (I), который, растворяясь в кислоте, образует хиноидный катион (II):

[pic]

[pic]

   3. Возможно установить подлинность препарата по ИК-спектру, снятому в вазелиновом масле при 3700-400 см-1 . Он должен полностью совпадать с полосами поглощения прилагаемого к ФС спектра по положениям и интенсивностям полос.

      Чистота:  в качестве специфической в  препарате определяют примесь  свободного гидразина методом  ТСХ, которого должно быть не  более 0, 02%. Допускаются ГФ Х  в пределах эталонов общие  примеси сульфатов, хлоридов, тяжёлых  металлов. Мышьяк является недопустимой  примесью.

      Методы  количественного определения разнообразны, но чаще используют объёмные  окислительно-восстановительные методы, поскольку изониазид легко окисляется и сам проявляет восстановительные свойства.

1. ГФ Х рекомендует  обратную йодометрию определения изониазида. Навеску препарата окисляют йодом в слабо-щелочной среде. Избыток йода оттитровывают раствором тиосульфата натрия:

[pic]

 

[pic]

Постадийно процесс можно выразить следующим образом:

[pic]

[pic]

 

2. Международная фармакопея  предлагает броматометрический метод определения изониазида. Навеску препарата обрабатывают избытком титрованного раствора KBrO3, в кислой среде:

[pic]

 

   3.Метод кислотно-основного  титрования в неводных средах, используются основные свойства  пиридина. Навеску препарата титруют  кислотой в среде ледяной уксусной  кислоты. В среде кислоты уксусной  ледяной при добавлении кислоты  хлорной образуется диперхлорат изониазида:

   [pic]

   Поскольку ледяная  уксусная кислота содержит некоторое  количество уксусного ангидрида,  изониазд частично ацетилируется по аминогруппе гидразинового фрагмента. Поэтому в колбу для титрования вместе с ледяной уксусной кислотой добавляют 20-25% уксусного ангидрида и образовавшейся ацетилизониазид титруют как однокислотное основание хлорной кислотой:

   [pic]

 

   4. Фотоколориметрический  метод, определения производных  изоникотиновой кислоты основаны  на образовании крашенных продуктов с ванадатом аммония, 2,3 – дихлор - 1,4 – нафтохиноном,1,2 – нафтохинон – 4 - сульфатом натрия. В качестве реактивов для фотометрического определения изониазида используются также реакции с n – диметиламинобензальдегтдом, хлоридом трифенилтетразолия и другими реакциями. Спектрофотометрическое определение можно выполнить и по собственному поглощению в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты при 267нм(изониазид, ниаламид), 274 нм (фтивазид).

   5. Нитритометрия с внутренним индикатором.

   [pic]

 

Применение. Противотуберкулёзное средство. Применяют для лечения  всех форм и локализаций активного  туберкулёза у взрослых и детей.

Выпускается: в порошке, таблетках  по 0,1 , 0,2 и 0,3 г; 10% раствор в ампулах  по 5 мл.

Хранение: по списку Б. Порошок  – в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла; таблетки – в  защищённом от света месте; при температуре  не выше 10оС.

 

2.4. Фтивазид

Phthivazidum

З-Метокси-4-оксибензилиденгидразид изоникотиновой кислоты

 

[pic]

C14H13N3O3 • Н20                                                    М. в. 289,29 (водный)

 

М. в. 271,28 (безводный)

 

    Описание. Светло-желтый  или желтый мелкокристаллический  порошок со слабым запахом  ванилина, без вкуса.

    Растворимость.  Очень мало растворим в воде, мало растворим в 95% спирте, легко растворим в ледяной уксусной кислоте, неорганических кислотах и щелочах.

    Подлинность.

        1. К  0,05 г препарата прибавляют 0,05 г  2,4-динитрохлор-бензола, 3 мл 95% спирта  и кипятят 2-3 минуты. После охлаждения  прибавляют две капли раствора  едкого натра; появляется желтовато-бурое  окрашивание, усиливающееся при  стоянии.

        2. 0,05 г препарата растворяют при  слабом нагревании в 10 мл 95% спирта  и охлаждают. От прибавления  к данному раствору одной капли  раствора едкого натра светло-желтая  окраска раствора переходит в  оранжево-желтую. При последующем прибавлении капли разведенной соляной кислоты раствор становится желтым, а затем при дальнейшем подкислении раствор окрашивается в оранжево-желтый цвет.

 

    [pic]

        3.  Препарат как гидразон подвергается гидролитическому расщиплению по амидной и азометиновой группам с образованием зоникотиновой кислоты, гдразина и ванилина. Для этого 0,05 г препарата нагревают с 10 мл разведенной соляной кислоты; появляется сильный запах ванилина.

    [pic]

    Продукты гидролиза  препарата определяют следующими  способами:

    3.1.В присутствии  камфоры ванилин образует соединение, окрашенное в фиолетовый цвет:

    [pic]

Изоникотиновая кислота  дает комплекс телесного цвета с  раствором хлорида железа:

    [pic]

    . Гидразин образует  основание Шиффа с диметиламинобензальдегидом, окрашенное в желто-оранжевый цвет:

        [pic]

        4. Как  азотсодержащие органические основания,  изониазид образует комплексные соединения с общеалколоидными осадительными реактивами: реактивами Люголя, Майера, Драгендорфа, растворами фосфорно-молибденовой, кремневольфрамовой кислот, танином и другие.

        5. Возможно установить подлинность препарата по ИК-спектрам, снятым в вазелиновом масле при 3700-400 см-1 . Они должны полностью совпадать с полосами поглощения прилагаемого к ФС спектра по положениям и интенсивностям полос.