Методы определения качества лекарственных средств из группы противотуберкулезных препаратов – производных пиридина

Чистота: в препарате определяют общие примеси:

    Хлориды. 10 мл того  же фильтрата должны выдерживать  испытание на хлориды (не более  0,01% в препарате).

    Сульфаты. 10 мл  того же фильтрата должны выдерживать  испытание на сульфаты (не более  0,05% в препарате).

    Потеря в весе  при высушивании. Около 0,5 г  препарата (точная навеска) сушат  при 120° до постоянного веса. Потеря в весе не должна  превышать 7 %.

    Сульфатная зола  и тяжелые металлы. Сульфатная  зола из 0,5 г препарата не должна  превышать 0,1% и должна выдерживать  испытание на тяжелые металлы  (не более 0,001% в препарате).

    А также специфические  примеси:

    Гидрозид изоникотиновой кислоты. 0,5 г препарата взбалтывают с 30 мл ледяной воды и фильтруют. К фильтрату прибавляют  0,5 мл 0,1 н. раствора соляной кислоты и 1 каплю 0,1 мол раствора нитрита натрия. Проба, взятая через 3 минуты, должна давать синее пятно на йодкрахмальной бумаге.

    Ванилин. 0,8 г препарата  взбалтывают с 40 мл воды в  течение двух минут и отфильтровывают  нерастворившийся осадок. 12,5 мл фильтрата, разведенные водой до 25 мл, от прибавления 2 капель 0,05 н. раствора щелочи в присутствии фенолфталеина должны окраситься в красный цвет.

    Количественное  определение.

   1. Неводное титрование.Около 0,15 г препарата (точная навеска) помещают в коническую колбу емкостью 100 мл, растворяют в 5 мл ледяной уксусной кислоты, добавляют 40 мл безводного хлороформа, 8 капель раствора кристаллического фиолетового и титруют из полумик-робюретки 0,1 н. раствором хлорной кислоты до перехода окраски от красно-коричневой к серо-зеленой.

    Параллельно проводят  контрольный опыт (переход окраски  от фиолетовой к синей).

    1 мл 0,1 н. раствора  хлорной кислоты соответствует  0,02713 г C14H13N3O3, которого в препарате  в пересчете на сухое вещество  должно быть не менее 98,0%.

    [pic]

   2. Фотоколориметрический  метод, основан на образовании  крашенных продуктов с ванадатом аммония, 2,3 – дихлор - 1,4 – нафтохиноном,1,2 – нафтохинон – 4 - сульфатом натрия. Спектрофотометрическое определение можно выполнить и по собственному поглощению в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты при 274 нм.

   3. Фтивазид количественно определяют йодометрическим методом после предварительного гидролиза в солянокислой среде. Выделяющийся при окислении гидразин окисляют йодатом калия в присутствии хлороформа образующийся йод извлекают хлороформом. При последующем титровании йод превращается в бесцветный йода хлорид ( слой хлороформа обесцвечивается):

    [pic]

    Хранение. Список  Б. В хорошо укупоренной таре.

    Высшая разовая  доза внутрь 1,0 г.

    Высшая суточная  доза внутрь 2,0 г.

    Противотуберкулезное  средство.

2.5.Метазид

Methazidum

1,1'-Метилен-бис-(изоникотиноилгидразон)

[pic]

C13H14N602                                                                                   M. в. 286,30

 

      Описание. Белый или белый с кремовым  оттенком кристаллический порошок  без запаха. При кипячении с  водой разлагается с выделением  формальдегида.

      Растворимость.  Практически нерастворим в воде, 95% спирте, эфире и хлороформе, легко растворим в разведенных минеральных кислотах.

      Подлинность

  1. К 0,01 г препарата  прибавляют 0,05 г 2,4-динитрохлор-бензола, 3 мл 95% спирта и кипятят 2-3 минуты. После охлаждения прибавляют  две капли раствора едкого  натра; появляется желтое окрашивание,  переходящее в красновато-коричневое.

  2. К 5 мл 2% раствора  динатриевой соли хромотроповой кислоты приливают 5 мл концентрированной серной кислоты и затем несколько крупинок препарата; появляется красно-фиолетовое окрашивание, тотчас переходящее в фиолетовое.

  3. Температура плавления  175-181° (с разложением, метод  1а).

Примеси: специфические.

      Гидразид изоникотиновой кислоты. 2 г препарата встряхивают с 40 мл ледяной воды и фильтруют через плотный бумажный фильтр до получения прозрачного фильтрата.

      К 10 мл  полученного фильтрата добавляют  20 мл воды, 1-2 мл разведенной соляной  кислоты и 1-2 капли 0,1 мол раствора нитрита натрия. Проба, взятая через 3 минуты, должна давать синее пятно на йодкрахмальной бумаге.

Формальдегид. 3 мл того же фильтрата, разведенные водой до 10 мл, подкисляют 1 мл разведенной серной кислоты  и прибавляют 5 мл раствора фуксинсернисгой кислоты. Раствор не должен окрашиваться в течение 3-4 минут в бледно-лиловый цвет.

Общие примеси:

      Хлориды. 4 мл того же фильтрата, разведенные  водой до 10 мл, должны выдерживать  испытание на хлориды (не более  0,01 % в препарате).

      Сульфаты. 10 мл того же фильтрата должны  выдерживать испытание на сульфаты (не более 0,02% в препарате).

      Сульфатная  зола и тяжелые металлы. Сульфатная  зола из 0,5 г препарата не должна  превышать 0.1% и должна выдерживать  испытание на тяжелые металлы  (не более 0,001 °/о в препарате).

      Количественное  определение. 0,095-0,105 г мелкорастертого препарата (точная навеска) помещают в коническую колбу емкостью 500 мл с притертой пробкой, прибавляют 100 мл воды, предварительно нагретой до 30°, 50 мл 0,1 н. раствора йода (пипеткой) и сейчас же мерным цилиндром (в один прием) 30 мл 1 н раствора едкого натра. Перемешивают до растворения препарата и оставляют в темном месте на 20 минут Прибавляют 35 мл I н. раствора серной кислоты, перемешивают и титруют выделившийся йод 0,1 н. раствором тиосульфата натрия (индикатор - крахмал).

Параллельно проводят контрольный  опыт.

1 мл 0,1 н раствора йода соответствует 0,002863 г C13H14N6O2, которого в препарате должно быть не менее 96,5%.

      Хранение. Список Б. В хорошо укупоренной  таре.

      Форма выпуска:  порошок; таблетки по 0,1; 0,3 и 0,5 г в упаковке по 100 штук.

Высшая разовая доза внутрь 1,0 г.

Высшая суточная доза внутрь 2,0 г.

Противотуберкулезное средство.

Метаболизм. В организме  препарат подвергается гидролизу с  дальнейшим ацетилированием гидразина.

 

2.6.Салюзид растворимый

Saluzidum solubile.

Диэтиламмониевая соль 2-карбокси-3,4-диметоксибензаль-изоникотиноилгидразона моногидрат.

[pic]

C16H15N3O5                                                                                          М.в.289

Описание. Белый со слабым желтоватым оттенком кристаллический  порошок. Водный раствор представляет собой желтую с зеленоватым оттенком прозрачную жидкость;

Растворимость. Легко растворим  в воде, трудно - в спирте.

Подлинность.

 

2.6.Этионамид

Ethionamidum

2-Этил-4-пиридинкарботиоамид

[pic]

C8H10N2S                                                                                         М. в. 166,25.

      Описание. Желтый кристаллический порошок  со слабым или умеренным запахом  серы. Не гигроскопичен.

      Растворимость.  Практически нерастворим в воде и эфире; трудно растворим в этиловом и метиловом спирте, пропиленгликоле; растворим в ацетоне, дихлорэтане; свободно растворим в пиридине.

 

      Протионамид.

      Prothionamidum

      2-Пропил-4-пиридинкарботиоамид

      [pic]

      C9H12N2S                                                                                           М.в 180,27.

      Описание.  Желтое кристаллическое вещество  с характерным запахом.

      Растворимость.  Практически нерастворим в воде, мало растворим в эфире и хлороформе, растворим в этиловом и метиловом спирте.

      Подлинность:

   1. щелочной гидролиз  препарата.

   [pic]

   2. К раствору препарата  в метаноле приливают раствор  нитрата серебра, образуется желто-коричневый  осадок сульфата серебра.

   [pic]

   3. При взаимодействии  с 2,4-динитро хлорбензолом в  присутствии спиртового раствора  гидроксида натрия появляется красно-коричневое окрашивание

   [pic]

   4. С концентрированной  серной кислотой раствор препарата  приобретает лимонно-желтый цвет  с желтым помутнением.

   5. После кислотного  гидролиза препарата выделившийся  сероводород обнаруживают по  почернению фильтровальной бумаги, смоченной ацетатом свинца.

   [pic]

   6. Обнаружение сульфатов  после минерализации препарата

   Чистота. В препарате  определяют coдержание тяжелых металлов, сульфатной золы, прозрачность, а также посторонние примеси методом ВЖХ.

   Количественное определение.

   1. Кислотно-основное  титрование в неводных средах.

   2. Косвенная нейтрализация  азотной кислоты после реакции  препарата с нитратом серебра.

   3. Спектрофотометрия.

   Хранение. Список  Б. В сухом, защищенном от  света месте при температуре  не выше +20 °С.

   Этионамид принимают по 250 мг 3–4 раза в сутки; максимальная суточная доза — 1,0 г; протионамид -  по 250 мг 3 раза в день, при хорошей переносимости - по 500 мг 2 раза в день (1 г в сутки).

   Противотуберкулезное  средство.

   Метаболизм. Препарат  метаболизирует в организме с образованием сульфоксида, этилизоникотиновой кислоты и Н-этилизоникотиновой кислоты.

 

   Заключение.

      В настоящее  время, по данным ВОЗ, треть  населения планеты инфицирована  туберкулезом. В 2005 году в мире  было зарегистрировано 9 млн. Новых  случаев заболевания, 75% которых  приходится на наиболее трудоспособную  часть населения ( 15-50 лет).

      Туберкулез  уносит больше жизней, чем любая  другая инфекция. Из всех смертей которых можно было бы избежать, 25% составляет смертность от туберкулеза. В связи с этим в апреле 1993 года ВОЗ объявила туберкулез проблемой « всемирной опасности ».

      Исходя  из эпидемиологической ситуации  в мире, можно сделать вывод  о том, что изучение препаратов  для лечения туберкулеза всех  форм и на всех его стадиях  является весьма актуальным в  наши дни.

      Необходимо  помнить, что туберкулез относится  к контролируемым инфекционным  заболеваниям и проведение четких  и своевременных мероприятий  по профилактике туберкулеза,  а так же своевременное рациональное  лечение позволяет добиться значительного  уменьшения распространенности  этого опасного заболевания.

      Изучив  научную, справочную и учебную  литературу, а также периодические  издания, касающиеся лечения туберкулеза,  я могу сделать вывод о том,  что производные пиридина довольно  широко используются в современной  фтизиатрии. Также стоит акцентировать  внимание на том, что за последние  годы были созданы многочисленные  комбинированные препараты, содержащие  в качестве одного из компонентов  производные изоникотиновой кислоты.  Это позволило усилить их эффективность  и снизить дозировку обоих  компонентов по сравнению с  лечением каждым индивидуальным  лекарственным средством в отдельности,  что в свою очередь снижает  риск возникновения побочных  эффектов данных препаратов и  увеличивает их переносимость.  Так же это играет положительную  роль в препятствии формирования  устойчивых штаммов микобактерий, так как формирование у них  резистентности к комбинированным препаратам весьма низка.

 

 

 

 

 

 

 

 

Литература:

1. Анализ лекарственных  веществ по функциональным группам:  учеб. пособие для самостоятельной работы заочников и слушателей ФДПО; под общей ред. Л.А. Чекрышкиной.- 6-е изд.- Пермь, 2006. - 60 с.

2. Арзамасцев А.П.и др Фармацевтическая химия М.: Изд. Дом «ГЭОТАР- МЕД», 2008.- 635 с.

3. Беликов В.Г.Фармацевтическая  химия в 2-х ч. Учебн. пособие/ В.Г. Беликов.- 4 изд.перераб. и доп.- М: МЕДпресс-информ., 2007.- 624.

4. Гауптман З., Грефе М., .Ремане Х. «Органическая химия», М., «Химия», 1979, стр. 575—609

5. Государственная фармакопея  СССР, 10-е изд.- М.: Медицина, 1968.-1079 с.

6. Государственная фармакопея  СССР, 1-е изд, / МЗ СССР. - Вып.1.- М.: Медицина, 1987.-336с.; Вып.2- М.: Медицина, 1989.- 400с.

7. Государственная Фармакопея  Российской Федерации, 12-е изд./ Издательство  «Научный центр экспертизы средств  медицинской промышленности» М.- 2008- 704 с.

8. Глущенко Н.Н., Т.В. Плетнева, В.А. Попков «Фармацевтическая  химия» М, изд-во Академия, 2004 г.

9. Кислотно-основное титрование  в фармацевтическом анализе: учеб. пособие для самостоятельной работы  студентов и слушателей ФДПО; под общей ред. Л.А. Чекрышкиной .- 3-е изд.- Пермь, 2005.- 58 с.

10. Г.А. Мелентьева, Л.А.  Антонова «Фармацевтическая химия». Москва – медицина, 1989 г

11. Методы титриметрического анализа лекарственных средств: учеб. пособие для самостоятельной работы студентов и слушателей ФДПО; под общей ред. Л.А. Чекрышкиной – Пермь, 2008.- 127 с.

12. Общие фармакопейные  методы анализа: учеб. пособие  для самостоятельной работы студентов  и слушателей ФДПО; под общей  ред. Л.А. Чекрышкиной- Пермь, 2008.- 65 с.

13. Погодина Л.А. Анализ  многокомпонентных лекарственных  форм: Учебное пособие для факультета  усовершенствования провизоров. Мн.: Выш. шк., 1985 г.- 240 с.

14. Сливкин А.А., Садчикова Н.П. Функциональный анализ органических лекарственных веществ. Учебное пособие.- Воронеж, 2007.- 426 с.

15. Чекрышкина Л.А., Эвич Н.И., Калина М.А. Избранные лекции по фармацевтической химии. Ч.1. Сборник для самостоятельной работы студентов.- Пермь, 2008- 302 с.

16. Чекрышкина Л.А., Эвич Н.И., Березина Е.С. Избранные лекции по фармацевтической химии. Ч.2. Сборник для студентов заочного факультета и интернов Пермь, 2008.- 160 с.

17. Чекрышкина Л.А., Эвич Н.И. Инструментальные методы в фармацевтическом анализе. Учебное пособие- Пермь, 2005.- 210 с.

18. Лекционный материал.

19.  http://medi.ru/doc/001tuber.htm.

20.  http://www.apteka.pl.ua/view.php.

21. http://www.hamovniki.net/alchemist/tests/3/pharm/test.php.

22. http://www.pharmnews.kz/opisanie/7833.html.