Примеси в лекарственных препаратах. Разработка методики определения примеси свободной салициловой кислоты в кислоте ацетилсалициловой

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

«УРАЛЬСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И

СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ»

КАФЕДРА ФАРМАЦИИ

Зав.кафедрой Петров А.Ю.

КУРСОВАЯ РАБОТА

на тему: Примеси в лекарственных препаратах. Разработка методики              определения примеси свободной салициловой кислоты в кислоте               ацетилсалициловой.

              Студентка 5 курса Дегтярева Ксения Александровна

                                                   (фамилия, имя, отчество)

              Руководитель темы Макарова Ирина Сергеевна

                                                            (фамилия, имя, отчество)

                                                        __________________________

                                                              (ученая степень, звание)

ЕКАТЕРИНБУРГ, 2011г.

СОДЕРЖАНИЕ

1.      Введение…………………………………………………………….3

2.      Основная часть……………………………………………………..4

2.1 Глава I. Литературный обзор……………………………………..4

2.1.1.Примеси в лекарственных Препаратах.

Источники образования……………………………………………….4

2.1.2.Кислота ацетилсалициловая…………………………………….6

2.1.3. Кислота салициловая……………………………………………8

2.1.4 Обзор методик определения примеси салициловой кислоты

в кислоте ацетилсалициловой по фармакопеям разных стран……..11

2.1.5. Фотоэлектроколориметрический метод……………………….13

2.2 Глава II. Практическая часть……………………………………...17

2.2.1.Материалы исследования, используемые реактивы,

Оборудование…………………………………………………………..17

2.2.2. Цель практической части……………………………………….18

2.2.3. Метод 1. Фармакопейный………………………………………19

2.2.4. Метод 2. Фотоколориметрия……………………………………21

2.2.5. Заключение по практической части……………………………26

2.3 Глава III. Статистическая обработка полученных результатов....27

3.      Заключение ………………………………………………………….32

4.      Выводы………..……………………………………………………..33

5.      Список использованной литературы………………………………34

ВВЕДЕНИЕ

              Тема курсовой работы посвящена исследованиям, связанным с разработкой методики определения примеси свободной салициловой кислоты в кислоте ацетилсалициловой.

              Ацетилсалициловая кислота впервые была синтезирована Шарлем Фредериком Жераром в 1853 году. 10 августа 1897 года Артур Эйхенгрин, работавший в лабораториях Bayer в Вуппертале первый раз получил образцы ацетилсалициловой кислоты в форме, возможной для медицинского применения. Bayer зарегистрировала новое лекарство под торговой маркой аспирин.

              Уже в 1899 году первая партия этого лекарства появилась в продаже. Изначально был известен лишь жаропонижающий эффект аспирина, позднее выяснились также его болеутоляющие и противовоспалительные свойства. В первые годы аспирин продавался как порошок, а с 1904 года в форме таблеток.

              Данная курсовая работа состоит из введения, трех глав, Заключения и Списка использованных источников и литературы.

Целью работы является изучение методов определения примеси салициловой кислоты в ацетилсалициловой кислоте по фармакопеям разных стран, анализ методик и на основе этого анализа разработка нового метода анализа ацетилсалициловой кислоты на содержание примеси свободной салициловой кислоты.

Исходя из цели исследования, поставлены следующие задачи:

1.     провести обзор литературных источников по данному вопросу;

2.     провести анализ ацетилсалициловой кислоты по одной из методик, предложенных в фармакопеях;

3.     провести определение примеси свободной салициловой кислоты в ацетилсалициловой кислоте по методике, не предложенной в фармакопеях;

4.     провести статистическую обработку данных и обосновать выбор методики.

Глава 1.

Литературный обзор.

Примеси в лекарственных препаратах. Источники Образования.

              Качество получаемых лекарственных препаратов зависит от степени чистоты исходных продуктов, соблюдения технологического режима и условий хранения. Поэтому важным направлением исследований в области фармацевтического анализа является разработка методов повышения оценки качества лекарственных веществ.

              Проблема чистоты лекарственных препаратов, т.е. наличия или отсутствия примесей, которые могут негативно сказываться на биологической активности веществ и оказывать негативное воздействие на макроорганизм является ключевой для фармацевтической химии. Наличие примесей в любых веществах явление обычное. Получить индивидуальное вещество совсем без примесей, наверное, невозможно, но вполне  реально снизить их количество ниже определенной нормы, ниже которой их влияние будет несущественным. Откуда берутся примеси: это источники сырья, в первую очередь и  процесс производства.

В химическом производстве лекарственных веществ также возможно образование примесей. Причем это примеси, которые можно подразделить на исходные вещества, непрореагировавшие в химическом процессе, примеси, образующиеся в процессе производства – полупродукты и продуты побочных процессов и реакций, и примеси, образующиеся при  разложении готового продукта при хранении, под воздействием света, влаги или иных факторов.

Исходные вещества чаще всего характерны для неорганических соединений и тех органических препаратов, которые подвергались незначительному переделу. Примеси, образующиеся в процессе производства – полупродукты и продуты побочных процессов и реакций - это категория примесей, которая обусловлена протеканием побочных процессов, а также наличием посторонних примесей в используемом сырье. Протекание побочных процессов очень характерно для органического синтеза, встречается и в микробиологических процессах.

По каким-то причинам, могут образовываться до двух процентов посторонних примесей, часто их состав и структуру установить очень сложно, да и нецелесообразно, но обязательным показателем во всех фармакопейных статьях сейчас присутствует Посторонние примеси.

И, наконец, третья группа примесей, образующихся в процессе хранения лекарственных веществ. Сроки действия и годности лекарственных препаратов регламентируются соответствующими фармакопейными статьями и могут быть от  нескольких дней, для продукции аптечного производства, до нескольких лет. Имеются препараты сроком годности до 10 лет. В процессе хранения любые препараты подвергаются воздействию внешних факторов: температура, влажность, солнечное излучение и т.д. Под действием этих факторов происходит деструкция лекарственных препаратов и образование побочных продуктов – примесей. В качестве таких примеров следует рассмотреть например гидролиз ацетилсалициловой кислоты до салициловой кислоты:

При этом образуется салициловая кислота и уксусная кислота. Очень наглядно это можно продемонстрировать, например, понюхав старый аспирин. Он обязательно пахнет уксусом.

              Ацетилсалициловая кислота, или аспирин, представляет собой

салициловый эфир уксусной кислоты.

              Описание. Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, слабокислого вкуса. Во влажном воздухе постепенно гидролизуется с образованием уксусной и салициловой кислот. Мало растворим в воде, легко растворим в спирте, растворим в хлороформе, эфире, в растворах едких и углекислых щелочей.

              Ацетилсалициловую кислоту можно получить ацетилированием салициловой кислоты уксусным ангидридом, кетеном, хлористым ацетилом или ледяной уксусной кислотой в присутствии РСl3. В последнем случае реакцию ведут при температуре 50º до полного удаления хлористого водорода

C6H4COOH + HOCCH3  C6H4COOH + H2O

              Для разжижения массы прибавляют хлорбензол, реакционную смесь выливают в воду, выделившуюся ацетилсалициловую кислоту отфильтровывают и перекристаллизовывают из бензола, хлороформа, изопропилового спирта или других органических растворителей.

              В готовом препарате ацетилсалициловой кислоты возможно присутствие остатков несвязанной салициловой кислоты. Количество салициловой кислоты как примеси регламентируется и устанавливается предел содержания салициловой кислоты в ацетилсалициловой  Государственными фармакопеями разных стран.

              Государственная Фармакопея СССР десятое издание 1968 г устанавливает  допустимый предел содержания салициловой кислоты в ацетилсалициловой не более 0,05% в препарате. 

              Ацетилсалициловая кислота при гидролизе в организме распадается на салициловую и уксусную кислоты.

              Ацетилсалициловая кислота как сложный эфир, образованный уксусной кислотой и фенолокислотой (вместо спирта), очень легко гидролизуется. Уже при стоянии во влажном воздухе она гидролизуется на уксусную и салициловую кислоты. В связи с этим фармацевтам часто приходится проверять, не гидролизовалась ли ацетилсалициловая кислота. Для этого очень удобна реакция с FeCl3: ацетилсалициловая кислота не дает окрашивания с FeCl3, тогда как салициловая кислота, образующаяся в результате гидролиза, дает фиолетовое окрашивание.

Салициловая кислота

Описание. Белые мелкие игольчатые кристаллы или легкий кристаллический порошок, без запаха. Летуч с водяным паром. При осторожном нагревании возгоняется.

              Открыта салициловая кислота была Пириа в 1838 г. Этот химик, исследуя продукты распада салицина, глюкозида, находящегося в корнях и листьях Salix helix, выделил салициловый альдегид С6Н4(ОН)СНО, который при сплавлении с едким кали, подобно всем альдегидам, распался на кислоту, которую он и назвал салициловой, и соответствующий спирт - салитенин. Через год после этого открытия Лёвиг и Видеман открыли салициловую кислоту в цветах Spirea ulmaria, а в 1843 г. Кагур доказал, что главная составная часть гаултерового масла есть салицилово-этиловый эфир С6Н4(ОН).CO2C2H5. Исследования этих ученых касались главным образом констатирования присутствия салициловой кислоты в тех или других продуктах растительного царства и они совершенно не касались строения салициловой кислоты, которую просто принимали за двухосновную кислоту и только благодаря трудам Gerhardt'a (1853 г.) и Кольбе (1860 г.) возможно было установить рациональную формулу салициловой кислоты, которая теперь рассматривается как ортооксибензойная кислота, Кольбе же первый и синтезировал салициловую кислоту, открыв при этом довольно общий способ получения орто-оксикислот ароматического ряда. Этот ученый показал, что феноляты натрия способны фиксировать при высокой температуре угольный ангидрид и превращаться при этом в натровые соли орто-оксикислот:

2C6H5ONa + CO2  C6H4(ONa)CO2Na + C6H25(OH).

Замечательно, что эта реакция идет только с фенолятами натрия, другие

же металлы дают в этом случае соли мета-оксикислот. Теперь этот способ получения салициловой кислоты приобрел громадное значение в технике и вся салициловая кислота готовится по нему.

В настоящее время салициловая кислота производится в промышленности методом прямого карбоксилирования фенола диоксидом углерода (реакция Кольбе). Диоксид углерода представляет собой слабый электрофильный реагент, поэтому для осуществления реакции необходимо усиление нуклеофильных свойств субстрата. В связи с этим реакцию проводят не с самим фенолом, а с его натриевой солью , так как феноксид-ион более сильный нуклеофил, чем фенол. Реакцию осуществляют в автоклавах  при нагревании под давлением. Затем реакционную смесь подкисляют и выделяют салициловую кислоту:

С6H5ONa +  CO2  C6H5OH С6H4OH   

фенолят натрия                                              