Молекулярные механизмы старения

 Было  убедительно показано, что у пластинчатых грибов Роdospora anserina старение обусловлено нестабильностью митохондриальной ДНК, а именно накоплением кольцевой многомерной молекулы ДНК, называемой senДНК {Dufour et al., 2000). Авторы установили, что инактивация ядерного гена СОХ5, кодирующего субъединицу V комплекса цитохром с оксидазы приводит у этих грибов к использованию альтернативного дыхательного пути и уменьшению продукции АФК, что сопровождается существенным увеличением продолжительности жизни, ассоциированным со стабилизацией митохондриальной хромосомы. Более того, эта мутация предотвращает накопление senДНК в митохондриях.

 Сторонники  митохондриальной теории старения полагают, что в основе старения лежит прогрессивная  потеря функции митохондрий в  различных тканях организма (Gershon, 1999; Salvoli et al., 2001). В пользу такой точки зрения свидетельствуют следующие данные:

 - накопление  в митохондриальной ДНК (мтДНК)  больших делеций и точковых  мутаций в тканях пожилых индивидуумов  и уменьшение количества копий;

 - снижение  с возрастом активности ферментов,  обеспечивающих перенос электронов  в дыхательной цепи, в лимфоцитах, скелектных мышцах и кардиомиоцитах;

 - как  следствие этих процессов - увеличение  продукции АКФ и прогрессивное  перекисное окисление липидов  и белков мембран;

 - изменения  морфологической структуры митохондрий  и снижение мембранного потенциала  митохондрий, обеспечивающего энергию для синтеза АТФ;

 - клетки  молодых крыс быстро стареют  и подвергаются дегенерации, когда  в них с помощью микроинъекции  вводят митохондрии из фибробластов  старых крыс;

 - установлена  обратная корреляция между продукцией  перекиси водорода, митохондриями и максимальной продолжительностью жизни вида.

 Наследуемая по материнской линии мтДНК реплицируется  в течение всей жизни организма  как в пролиферирующих, так и  в постмитотических клетках, что  в конечном счете приводит к тому, что частота мутаций мтДНК во много раз превышает таковую в ядерной ДНК. В значительной мере это обусловлено неэффективностью систем репарации ДНК и близостью к митохондриальной мембране, где генерируются АФК. Возрастные нарушения дыхания митохондрий выявлены не только в нормальных тканях, но и у лиц с нейродегенеративными заболеваниями - болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, хореей Хантингтона, двигательных расстройствах, миопатии скелетных и сердечной мышцы и др. (James, Murphy, 2002; Troen, 2003). Эти заболевания характеризуются также высокой частотой мутаций в мтДНК. Имеются данные об ассоциации апоптоза с фрагментацией мтДНК.

 Наследуемый полиморфизм митохондриальнои ДНК  ассоциирован со старением и долголетием: гаплотип J гораздо чаще встречается у столетних мужчин северной Италии, чем у молодых (De Benedicts et ai., 1999). Интересно, что этот же митохондриальный гаплотип в высокой степени экспрессируется при многих комплексных заболеваниях, давая пример антагонистической плейотропии, то есть гена или генов, которые, неблагоприятным образом сказываясь в молодом возрасте, оказывают благоприятное действие в пожилом возрасте, обеспечивая благополучное старение. Картину делают еще более сложной данные о том, что частоты полиморфизмов мтДНК в популяциях пожилых людей в Италии, Ирландии и Японии существенно различаются (Ross et aL, 2001).