Нарушение системы комплемента

АО «Медицинский университет Астана»

 

 

СРС

Тема: Нарушение системы комплемента

Проверила:

Выполнил:Жаксымбетов Д.Б.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

АСТАНА 2013

Содержание

Введение

1.Система комплемента

2.Регуляция системы  комплемента

3.Роль системы  комплемента при различных болезнях

4.Нарушение   в системе комплемента при  заболеваниях

5.Заключение

6.Список литературы

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Введение

Дефекты системы комплемента  проявляются повышением чувствительности к бактериальным инфекциям, частыми  воспалительными процессами, иммунокомплексной  патологией и др. Недостаточность функции комплемента обусловливает повышенную чувствительность к определенным патогенам. При дефиците комплемента возрастает активность пиогенных микроорганизмов (Staphylococcus и Streptococcus). Их разрушение в организме происходит главным образом в фагоцитах в результате внутриклеточного киллинга. Этот процесс нарушается при дефиците антител, комплемента или при дисфункции фагоцитов. Наиболее существенна недостаточность ранних компонентов классического пути активации. Дефицит комплемента может быть связан с его повышенным потреблением, распадом, усиленным синтезом ингибиторов или генетически-опосредованным снижением синтеза компонентов, а также с действием аутоантител и другими факторами. Повышение уровня компонентов комплемента может отражать их сверхобразование, дефицит ингибиторов и другие состояния.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Система комплемента.

Система комплемента — комплекс сложных белков, постоянно присутствующих в крови. Это каскадная система протеолитических ферментов, предназначенная для гуморальной защиты организма от действия чужеродных агентов, она участвует в реализации иммунного ответаорганизма. Является важным компонентом как врождённого, так и приобретённого иммунитета.

Комплемент — система белков, включающая около 20 взаимодействующих компонентов: С1 (комплекс из трех белков), С2, СЗ, …, С9, фактор В, фактор D и ряд регуляторных белков. Все эти компоненты — растворимые белки с мол. массой от 24 000 до 400 000, циркулирующие в крови и тканевой жидкости. Белки комплемента синтезируются в основном в печени и составляют приблизительно 5 % от всей глобулиновой фракции плазмы крови. Большинство из них неактивны до тех пор, пока не будут приведены в действие или в результате иммунного ответа (с участием антител), или непосредственно внедрившимся микроорганизмом (см. ниже). Один из возможных результатов активации комплемента — последовательное объединение так называемых поздних компонентов (С5, С6, С7, С8 и С9) в большой белковый комплекс, вызывающий лизис клеток (литический, или мембраноатакующий, комплекс). Агрегация поздних компонентов происходит в результате ряда последовательных реакций протеолитической активации с участием ранних компонентов (С1, С2, С3, С4, фактора В и фактора D). Большинство этих ранних компонентов — проферменты, последовательно активируемые путем протеолиза. Когда какой-либо из этих проферментов специфическим образом расщепляется, он становится активным протеолитическим ферментом и расщепляет следующий профермент, и т. д. Поскольку многие из активированных компонентов прочно связываются с мембранами, большинство этих событий происходит на поверхностях клеток. Центральный компонент этого протеолитического каскада — С3. Его активация путем расщепления представляет собой главную реакцию всей цепи активации комплемента. С3 может быть активирован двумя основными путями — классическим и альтернативным. В обоих случаях С3 расщепляется ферментным комплексом, называемым С3-конвертазой. Два разных пути приводят к образованию разных С3-конвертаз, однако обе они образуются в результате спонтанного объединения двух компонентов комплемента, активированных ранее в цепи протеолитического каскада. С3-конвертаза расщепляет С3 на два фрагмента, больший из которых (С3b) связывается с мембраной клетки-мишени рядом с С3-конвертазой; в результате образуется ферментный комплекс еще больших размеров с измененной специфичностью — С5-конвертаза. Затем С5-конвертаза расщепляет С5 и тем самым инициирует спонтанную сборку литического комплекса из поздних компонентов — от С5 до С9. Поскольку каждый активированный фермент расщепляет много молекул следующего профермента, каскад активации ранних компонентов действует как усилитель: каждая молекула, активированная в начале всей цепи, приводит к образованию множества литических комплексов.

 

Основные этапы  активации системы комплемента. 

 

Классический и альтернативный пути активации системы комплемента.

Система комплемента работает как биохимический каскад реакций. Комплемент активируется тремя биохимическими путями: классическим, альтернативным и лектиновым путем. Все три пути активации производят разные варианты C3-конвертазы (белка, расщепляющего  С3). Классический путь (он был открыт первым, но эволюционно является новым) требует антител для активации (специфический иммунный ответ, приобретённый иммунитет), в то время как альтернативный и лектиновый пути могут быть активизированы антигенами без присутствия антител (неспецифический иммунный ответ, врождённый иммунитет). Итог активации комплемента во всех трёх случаях одинаков: C3-конвертаза гидролизует СЗ, создавая C3a и C3b и вызывая каскад дальнейшего гидролиза элементов системы комплемента и событий активации. В классическом пути для активации С3-конвертазы необходимо образование комплекса С4bC2a. Этот комплекс образуется при расщеплении С2 и С4 С1-комплексом. С1-комплекс, в свою очередь, для активации должен связаться с иммуноглобулинами класса М или G. C3b связывается с поверхностью болезнетворных микроорганизмов, что приводит к большей «заинтересованности» фагоцитов к связанным с СЗb клеткам (опсонизация). C5a — важный хемоаттрактант, помогающий привлекать в район активации системы комплемента новые иммунные клетки. И C3a, и C5a имеют анафилотоксическую активность, непосредственно вызывая дегрануляцию тучных клеток (как следствие — выделение медиаторов воспаления). C5b начинает формирование мембраноатакующих комплексов (МАК), состоящим из C5b, C6, C7, C8 и полимерного C9. МАК — цитолитический конечный продукт активации системы комплемента. МАК формирует трансмембранный канал, вызывающий осмотический лизис клетки-мишени.Макрофаги поглощают помеченные системой комплемента болезнетворные микроорганизмы.

 

Биологические функции 

Сейчас выделяют следующие  функции:

Опсонизирующая функция. Сразу вслед за активацией системы комплемента образуются опсонизирующие компоненты, которые покрывают патогенные организмы или иммунные комплексы, привлекая фагоцитов. Наличие на поверхности фагоцитирующих клеток рецептора к С3b усиливает их прикрепление к опсонизированным бактериям и активирует процесс поглощения. Такое более тесное прикрепление С3b-связанных клеток или иммунных комплексов к фагоцитирующим клеткам получило название феномена иммунного прикрепления.

Солюбилизация (т.е. растворение) иммунных комплексов (молекулой C3b). При  недостаточности комплемента развивается  иммунокомплексная патология (СКВ-подобные состояния). [СКВ = системная красная  волчанка]

Участие в воспалительных реакциях. Активация системы комплемента  приводит к выделению из тканевых базофилов (тучных клеток) и базофильных  гранулоцитов крови биологически активных веществ (гистамина, серотонина, брадикинина), которые стимулируют воспалительную реакцию (медиаторов воспаления). Биологически активные компоненты, которые образуются при расщеплении С3 и С5, приводят к высвобождению вазоактивных аминов, таких как гистамин, из тканевых базофилов (тучных клеток) и базофильных гранулоцитов крови. В свою очередь это сопровождается расслаблением гладкой мускулатуры и сокращением клеток эндотелия капилляров, усилением сосудистой проницаемости. Фрагмент С5а и другие продукты активации комплемента содействуют хемотаксису, агрегации и дегрануляции нейтрофилов и образованию свободных радикалов кислорода. Введение С5а животным приводило к артериальной гипотонии, сужению легочных сосудов и повышению проницаемости сосудов из-за повреждения эндотелия. 
Фукнции С3а:

выступать в роли хемотаксического фактора, вызывая миграцию нейтрофилов по направлению к месту его высвобождения;

индуцировать прикрепление нейтрофилов к эндотелию сосудов  и друг к другу;

активировать нейтрофилы, вызывая в них развитие респираторного взрыва и дегрануляцию;

стимулировать продукцию  нейтрофилами лейкотриенов.

Цитотоксическая, или литическая функция. В конечной стадии активации  системы комплемента образуется мембраноатакующий комплекс (МАК) из поздних компонентов комплемента, который атакует мембрану бактериальной  или любой другой клетки и разрушает  ее.

Фактор С3е, образующийся при расщеплении фактора С3b, обладает способностью вызывать миграцию нейтрофилов  из костного мозга, и в таком случае быть причиной лейкоцитоза.

 

Активация системы  комплемента 

Классический путь .

Классический путь запускается  активацией комплекса С1 (он включает одну молекулу С1q и по две молекулы С1r и С1s). Комплекс С1 связывается с помощью С1q симмуноглобулинами классов М и G, связанными с антигенами. Гексамерный C1q по форме напоминает букет нераскрытых тюльпанов, «бутоны» которого могут связываться с Fc участком антител. Для инициации этого пути достаточно единственной молекулы IgM, активация молекулами IgG менее эффективна и требует больше молекул IgG.

С1q связывается прямо с поверхностью патогена, это ведет к конформационным изменениям молекулы С1q, и вызывает активацию двух молекул сериновых протеаз С1r. Они расщепляют С1s (тоже сериновую протеазу). Потом комплекс С1 связывается с С4 и С2 и затем расщепляет их, образуя С2а и С4b. С4b и С2а связываются друг с другом на поверхности патогена, и образуют С3-конвертазу классического пути, С4b2а. Появление С3-конвертазы приводит к расщеплению С3 на С3а и С3b. С3b образует вместе с С2а и С4b С5-конвертазу классического пути. С5 расщепляется на C5a и C5b.C5b остается на мембране и соединяется с комплексом C4b2a3b.Потом соединяются С6, С7, С8 и С9,которая полимеризуется и возникает трубочка внутри мембраны. Тем самым нарушается осмотический баланс и в результате тургора бактерия лопается. Классический путь действует более точно, поскольку так уничтожается любая чужеродная клетка.

Альтернативный путь .

Альтернативный путь запускается  гидролизом C3 прямо на поверхности  патогена. В альтернативном пути участвуют  факторы В и D. С их помощью происходит образование фермента СЗbВb. Стабилизирует  его и обеспечивает его длительное функционирование белок P. Далее РС3bВb активирует С3, в результате образуется С5-конвертаза и запускается образование  мембраноатакующего комплекса. Дальнейшая активация терминальных компонентов  комплемента происходит так же, как  и по классическому пути активации  комплемента. В жидкости в комплексе CЗbВb В заменяется Н фактором и  под воздействием дезактивирующего соединения(Н) превращается в С3bi.Когда  микробы попадают в организм комплекс СЗbВb начинает накапливаться на мембране. Он соединяется с С5, который расщепляется на C5a и C5b. C5b остается на мембране. Потом  соединяются С6, С7, С8 и С9.После  соединения С9 с С8, происходит полимеризация  С9 (до 18 молекул сшиваются друг с  другом) и образуется трубочка, которая  пронизывает мембрану бактерии, начинается закачка воды и бактерия лопается.

Альтернативный путь отличается от классического следующим: при  активации системы комплемента  не нужно образование иммунных комплексов, он происходит без участия первых компонентов комплемента — С1, С2, С4. Он также отличается тем, что срабатывает сразу же после появления антигенов — его активаторами могут быть бактериальные полисахариды и липополисахариды(являются митогенами), вирусные частицы, опухолевые клетки.

Лектиновый (маннозный) путь активации системы комплемента 

Лектиновый путь гомологичен  классическому пути активации системы  комплемента. Он использует лектин, связывающий  маннозу, (MBL) — белок, подобный C1q классического пути активации, который связывается с маннозными остатками и другими сахарами на мембране, что позволяет распознавать разнообразные болезнетворные микроорганизмы. MBL — сывороточный белок, принадлежащий к группе белков коллектинов, который синтезируется преимущественно в печени и может активировать каскад комплемента, непосредственно связываясь с поверхностью патогена.

В сыворотке крови MBL формирует комплекс с MASP-I и MASP-II (Mannan-binding lectin Associated Serine Protease, связывающие MBL сериновые протеазы). MASP-I и MASP-II весьма схожи с C1r и C1s классического пути активации и, возможно, имеют общего эволюционного предшественника. Когда несколько активных центров MBL связываются с определенным образом ориентированными маннозными остатками на фосфолипидном бислое болезнетворного микроорганизма, MASP-I и MASP-II активируются и расщепляют белок C4 на C4a и C4b, а белок С2 на C2a и C2b. Затем C4b и C2a объединяются на поверхности болезнетворного микроорганизма, формируя C3-конвертазу, а C4a и C2b действуют как хемоаттрактанты для клеток иммунной системы.

Регуляция системы  комплемента.

Система комплемента может  быть очень опасной для тканей хозяина, поэтому ее активация должна хорошо регулироваться. Большинство  компонентов активны только в  составе комплекса, при этом их активные формы способны существовать очень  короткое время. Если в течение этого  времени они не встретятся со следующим  компонентом комплекса, то активные формы теряют связь с комплексом и становятся неактивными. Если концентрация какого-то из компонентов ниже пороговой (критической), то работа системы комплемента  не приведет к физиологическим последствиям. Система комплемента регулируется специальными белками, которые находятся  в плазме крови даже в большей  концентрации, чем сами белки системы  комплемента. Эти же белки представлены на мембранах собственных клеток организма, предохраняя их от атаки  со стороны белков системы комплемента.

Регуляторные механизмы  в основном действуют в трех точках.

С1. Ингибитор С1 контролирует классический и лектиновый пути активации. Действует двумя путями: ограничивает действие С4 и С2 с помощью связывания C1r- и С1s-протеаз и подобным образом выключает лектиновый путь, удаляя ферменты MASP из MBP-комплекса.

С3-конвертаза. Время жизни  С3-конвертазы уменьшают факторы  ускорения распада. Некоторые из них находятся на поверхности  собственных клеток (например, DAF и CR1). Они действуют на С3-конвертазы и  классического, и альтернативного  путей активации. DAF ускоряет распад С3-конвертазы альтернативного пути. СR1 (C3b/C4b receptor) расположен главным образом на поверхности эритроцитов и отвечает за удаление из плазмы крови опсонизированных иммунных комплексов. Другие регуляторные белки производятся печенью и в неактивном состоянии растворены в плазме крови. Фактор I — сериновая протеаза, расщепляющая C3b и C4b. С4-связывающий белок (C4BP) расщепляет С4 и помогает фактору I расщеплять C4b.Фактор H связывается с гликозаминогликанами, которые есть на собственных клетках, но не на клетках патогенов. Этот белок является кофактором фактора I, а также ингибирует активность C3bBb.

С9. CD59 и Гомологичный Фактор Ограничения ингибируют полимеризацию  С9 во время образования мембраноатакующего комплекса, не давая ему сформироваться.

Роль системы  комплемента при болезнях 

Система комплемента играет большую роль во многих болезнях, связанных  с иммунитетом.

При болезнях иммунных комплексов комплемент провоцирует воспаление главным образом двумя путями:

c C3b и C4b, фиксированными  на иммунных комплексах, связываются  лейкоцитами, активируемые и привлекаемые  в места отложения этих комплексов  образовавшимися здесь анафилатоксинами. Так начинается повреждение тканей  при синдроме Гудпасчера (системный  капиллярит с преимущественным  поражением легких и почек  по типу гемморагических пневмонита  и гломерулонефрита). Для подавления  воспалительной реакции на экспериментальных  моделях этого заболевания достаточно  уменьшить содержание в крови  комплемента или нейтрофилов.