Схема действия антидепрессантов

 

 Трициклические антидепрессанты.

 

Рис.4. Тримипрамин — один из представителей трицикликов. Характерная особенность — три соединенных (конденсированных) кольца.

 

Трициклические антидепрессанты (ТЦА), или трициклики, — это группа высокоэффективных антидепрессантов с гораздо меньшими по сравнению с ИМАО побочными эффектами, не требующие соблюдения специальной диеты и не налагающие больших ограничений на применяемые одновременно лекарственные препараты. Трициклические антидепрессанты в качестве побочного действия вызывают холинолитические (антихолинергические) эффекты. К ним относятся сухость во рту, нечёткость зрения, запоры, затруднённое мочеиспускание, нарушения аккомодации, повышенное внутриглазное давление, тахикардия. Также к побочным эффектам трициклических антидепрессантов относят нарушение когнитивных функций, седативный эффект, повышение массы тела, провоцирование эпилептического припадка, ортостатическую гипотонию, дрожь, тошноту, гипоманию и спутанность сознания; неврологические нарушения (экстрапирамидные расстройства, парестезии, миоклонические подергивания мышц); неблагоприятное влияние на печень; при длительном приёме или при передозировке может проявляться кардиотоксическое действие (аритмии и пр.).

Причиной, по которой  эти препараты объединены в одну группу, является то, что они имеют три соединённых вместе кольца в молекуле, хотя структура этих колец и присоединённые к ним радикалы могут быть очень разными.

Внутри класса трицикликов  выделяют два подкласса, различающиеся  особенностями химического строения: трициклики, являющиеся третичными аминами (tertiary amine tricyclics), и трициклики, являющиеся вторичными аминами (secondary amine tricyclics). Многие из трицикликов подгруппы вторичных аминов являются активными метаболитами третичных аминов, образующимися из них в организме. Например, дезипрамин является одним из активных метаболитов имипрамина, нортриптилин является одним из активных метаболитов амитриптилина.

 

 

 

Третичные амины.

Третичные амины, как правило, отличаются более сильной седативной и противотревожной активностью, чем вторичные амины, более выраженными побочными эффектами (М-холинолитическими, антигистаминными, α-адреноблокирующими), более сильной антидепрессивной активностью и более сбалансированным влиянием на обратный захват как норадреналина, так и серотонина. Типичными представителями третичных аминов являются амитриптилин, кломипрамин (анафранил), имипрамин (мелипрамин, тофранил), тримипрамин (герфонал), доксепин, дотиепин (досулепин).

Вторичные амины.

Вторичные амины (дезипрамин, нортриптилин, протриптилин), как правило, отличаются более выраженной стимулирующей активностью, меньшим седативным и противотревожным эффектом, лучше переносятся и дают меньше М-холиноблокирующих, антигистаминных и α-адреноблокирующих побочных эффектов, но зато обладают и меньшей антидепрессивной активностью и несбалансированностью (в большей степени ингибируют обратный захват норадреналина, почти не влияя на обратный захват серотонина).

Атипичные трициклики.

Выделяют также особую подгруппу так называемых атипичных  трицикликов. Атипичными трицикликами называют препараты, которые обладают трициклическим строением, но для которых антидепрессивное действие либо не является основным или главным в спектре их фармакологической активности, либо имеет другой механизм, чем влияние на обратный захват моноаминов, характерное для классических трицикликов.

К атипичным трицикликам относятся:

• Транквилизатор альпразолам (ксанакс), являющийся по строению триазоло-бензодиазепином и соединяющий свойства сильного бензодиазепинового транквилизатора и трициклического антидепрессанта.
• Антипаркинсонический препарат амантадин (мидантан), являющийся по строению трициклическим аминоадамантаном и соединяющий свойства антипаркинсонического препарата и трициклика.
• Противосудорожный препарат карбамазепин (финлепсин), являющийся по строению трициклическим иминостильбеном и соединяющий свойства противосудорожного препарата, трициклического антидепрессанта и нормотимика (стабилизатора настроения).
• Целый ряд так называемых антидепрессивных нейролептиков трициклического строения, в частности производных фенотиазина — тиоридазин (сонапакс), левомепромазин (тизерцин), алимемазин (терален); производных тиоксантена — хлорпротиксен, флупентиксол (флюанксол); производных дибензодиазепина — клозапин (азалептин, лепонекс). Антидепрессивное действие эти препараты проявляют исключительно в малых дозах: за счет воздействия на пресинаптические рецепторы и усиления дофаминергической передачи — механизма, противоположного угнетению дофаминергической передачи при приёме нейролептиков в антипсихотической дозе.
• Препарат тианептин (коаксил), являющийся трицикликом по строению, но имеющий принципиально иной механизм действия, чем у типичных, классических трицикликов, а именно облегчение обратного захвата серотонина с одновременной блокадой его разрушения (то есть увеличение запасов серотонина в нейрональных депо). На территории РФ этот препарат внесён в списки ПКУ (предметно-количественного учёта) вследствие злоупотребления в качестве наркотического средства. Многие наркоманы пытались заменить им героин, что привело к тяжким последствиям: слепоте, ампутациям конечностей, смерти.
• Препарат аминептин (сюрвектор), являющийся трицикликом по строению (близким к тианептину), но имеющий особый механизм действия (селективная блокада обратного захвата дофамина при почти полном отсутствии блокады обратного захвата других моноаминов) и отличающийся тем, что является почти единственным антидепрессантом, для которого известно наркотическое пристрастие и который включён в международный Schedule II (Controlled Substances).

 

Гетероциклические антидепрессанты.

В эту группу выделяют антидепрессанты, имеющие тетрациклическое (четырёхциклическое) строение и сходство по механизму действия (влияние на обратный захват моноаминов) с трициклическими антидепрессантами. Иными словами, это «как бы трициклики» по механизму действия, но не трициклики по химическому строению. Препараты данной группы называют антидепрессантами второй генерации. Важнейшим представителем этой группы является мапротилин (лудиомил). Условно в неё же можно отнести пирлиндол, метралиндол, миртазапин (ремерон) и миансерин (леривон), так как эти препараты тоже имеют тетрациклическое строение и в качестве одного из механизмов действия (но не главного) имеют влияние на обратный захват моноаминов, однако не обладают всеми характерными и для трицикликов, и для мапротилина побочными эффектами.

 

 

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) — это современная и сравнительно легко переносимая группа антидепрессантов. Сегодня препараты этой группы назначаются чаще всего. При лёгких и средних депрессиях селективные ингибиторы захвата серотонина сравнимы по эффективности с тетрациклическими антидепрессантами. При тяжёлых депрессиях они менее эффективны. Известные представители — флуоксетин (прозак, портал, продеп, фонтекс, серомекс, серонил, сарафем), пароксетин (паксил, актапароксетин, рексетин, паксет, сероксат, аропакс), циталопрам (целекса, ципрамил, эмокаль, опра, сепрам, цитагексал), эсциталопрам (лексапро, ципралекс, эзопрам), сертралин (золофт, депрефолт, люстрал, стимулотон, серлифт), флувоксамин (феварин, лювокс, фавоксил, фаверин, депривокс).

К наиболее распространённым побочным эффектам СИОЗС относятся бессонница, экстрапирамидные расстройства (беспокойная непоседливость, усиление паркинсонизма или его появление, гипертонус мышц, тризм челюстей, дистония, острые дискинезии), головная боль, головокружение, тошнота и рвота, диарея, отсутствие либо снижение аппетита, физическая слабость, повышенная утомляемость, сонливость, тремор, потливость, ослабление либидо или потенции, торможение (замедление) эякуляции либо аноргазмия, фригидность, обострение тревоги. Возможны также раздражительность, агрессивность, повышенная возбудимость и нервозность, дисфория, инверсия знака фазы из депрессии в манию или гипоманию либо учащение и ускорение цикла с формированием «быстрого цикла». Нередко отмечались случаи так называемого СИОЗС-индуцированного апатического синдрома — возникающей при приёме СИОЗС утраты мотивации, не являющейся результатом седации или симптомом депрессии; этот синдром имеет дозозависимый и обратимый при отмене характер, приводящий к значительному снижению качества жизни у взрослых, социальным трудностям и трудностям в обучении у подростков. СИОЗС на позднем сроке беременности (в особенности пароксетин) могут оказывать тератогенное действие.

 

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина.

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН) — это современная группа антидепрессантов с минимальными побочными эффектами и хорошей переносимостью. Характерным свойством этой группы являются выраженное стимулирующее действие при отсутствии или малой выраженности седативного действия. Известные представители этой группы — ребоксетин (эдронакс), атомоксетин (страттера). По данным некоторых исследований, эти препараты превосходят по эффективности селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, по крайней мере при лечении тяжёлых депрессий.

 

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и  норадреналина (СИОЗСиН), или антидепрессанты  «двойного действия» (double-action antidepressants) — это современная группа антидепрессантов с малыми или минимальными побочными эффектами и хорошей переносимостью. Препараты этой группы являются мощными антидепрессантами, превосходящими по антидепрессивной активности селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, и приближаются по силе к трициклическим антидепрессантам. Эти препараты особенно эффективны при лечении тяжелых депрессий. Известные представители этой группы — венлафаксин (велаксин, эфевелон), дулоксетин (симбалта), милнаципран (иксел).

Характер и частота  побочных эффектов различных представителей этой группы существенно различаются; наиболее существенными являются побочные действия со стороны сердечно-сосудистой и мочеполовой системы. Тошнота, головокружение, сухость во рту, бессонница, сонливость, повышенное потоотделение также встречаются с большей или меньшей частотой при приёме различных препаратов группы СИОЗСиН. Милнаципран, по причине его стимулирующего эффекта, нередко провоцирует тревогу и упорную бессонницу.

 

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина.

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина  и дофамина (СИОЗНиД) — современная группа антидепрессантов с минимальными побочными эффектами и хорошей переносимостью. Единственным известным сегодня представителем этого класса антидепрессантов является бупропион (велбутрин, зибан). Отличительными особенностями бупропиона являются малая вероятность инверсии знака фазы в манию или гипоманию и малая вероятность провокации «быстрого цикла» — меньшая, чем у СИОЗС, и гораздо меньшая, чем у ТЦА или ИМАО и других мощных антидепрессантов. В связи с этим бупропион особенно рекомендуется больным с биполярной депрессией, склонным к инверсии фазы или развитию «быстрого цикла» при лечении различными антидепрессантами. Важными особенностями бупропиона являются выраженное общее стимулирующее и психоэнергизирующее действие (настолько выраженное, что рядом специалистов он ранее классифицировался не как антидепрессант, а как психостимулятор, несмотря на отсутствие наркотических свойств), а также растормаживающее действие на либидо. В связи с этим бупропион часто применяется как корректор сексуальных побочных эффектов других антидепрессантов.

 

Норадренергические  и специфические серотонинергические  антидепрессанты.

Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты (НаССА) — современная группа антидепрессантов с минимальными побочными эффектами и хорошей переносимостью. Специфическими серотонинергическими они называются из-за того, что, блокируя «тормозные» пресинаптические α₂-адренорецепторы и увеличивая содержание норадреналина и серотонина в синапсах, препараты этой группы одновременно сильно блокируют постсинаптические серотониновые 5-HT2 и 5-HT3 рецепторы, ответственные за проявление ряда «серотонинергических» побочных эффектов препаратов группы СИОЗС. К таким побочным эффектам относят, в частности, понижение либидо, аноргазмию, фригидность у женщин и торможение эякуляции у мужчин, а также бессонницу, тревогу, нервозность, тошноту, рвоту, понижение аппетита и анорексию.

Известными представителями  группы НаССА являются сходные по строению препараты миансерин (леривон, бонсерин) и миртазапин (ремерон, миртазонал).

 

 

 

 

 

 

 

5. Показания к применению антидепрессантов.

 

Антидепрессанты — это группа препаратов, применяемая для лечения депрессии. Однако антидепрессанты в клинической практике применяют и с целью коррекции других нарушений. Среди них панические состояния, обсессивно-компульсивные нарушения (применяются СИОЗС), энурез (применяются ТЦА в качестве дополнительной терапии), хронические болевые синдромы (применяются СИОЗС и ТЦА). Известны случаи эффективного использования антидепрессантов в качестве компонента вспомогательной терапии при лечении булимии, табакокурения, ранней эякуляции. Также антидепрессанты с успехом применяют при коррекции структуры сна.

 

6. Побочные эффекты различных групп антидепрессантов.

 

Поскольку различные  антидепрессанты имеют различную  химическую структуру, а также механизм действия, то побочные эффекты у  препаратов различных групп различны. Среди общих побочных эффектов при  применении показанных доз, а также при передозировках можно выделить бессонницу, возбуждение, манию, могут развиваться галлюцинации. Для коррекции этих состояний обычно применяют нормотимики, нейролептики и другие препараты.

Назначение антидепрессантов противопоказано при некоторых сопутствующих заболеваниях, среди которых большое значение имеют эпилепсия и тиреотоксикоз. Также необходимо иметь в виду взаимодействие антидепрессантов с другими препаратами. Антидепрессанты нельзя сочетать с симпатомиметиками и тиреоидином, при таком взаимодействии возможно развитие тахикардии и ее нежелательных следствий.