Акцидентальная инволюция тимуса

АКЦИДЕНТАЛЬНАЯ  ИНВОЛЮЦИЯ ВИЛОЧКОВОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

 

Введение.

Стереотипный ответ вилочковой железы на различные неблагоприятные

воздействия принято называть акцидентальной инволюцией. Это понятие

было введено в начале века J.Hammar (1905, 1923) и его название

происходит от латинского слова accedentis, что в буквальном переводе

значит ≪случайность≫. Определение J.Hammar не утратило своего значения и по настоящее время.

Термин ≪акцидентальная трансформация≫ вилочковой железы, предложенный в 1969 г. Я.Лашене и Е.Сталиорайтите и получил довольно широкое распространение в отечественной литературе.

Следует подчеркнуть, что  J.Hammar(1929) употребил слово ≪случайная≫, имея в виду, что случайной является не инволюция органа, а причина, вызвавшая этот процесс. Сам же процесс не случаен, а, наоборот, закономерен, стереотипен и его можно сопоставить с возрастной инволюцией, которая возникает как физиологический процесс снижения функции вилочковой железы, прогрессирующий по мере старения организма. Акцидентальная инволюция отражает постепенно нарастающий процесс подавления активного функционирования органа вплоть до возникновения его приобретенной атрофии, что равнозначно состоянию приобретенного иммунодефицитного синдрома, ≪аутотимэктомии≫.

 

Причина акцидентальной инволюции.

Причины, вызывающие развитие акцидентальной инволюции чрезвычайно

многообразны, что свидетельствует  об отсутствии какой-либо специфичности по отношению к агенту, вызвавшему реакцию вилочковой

железы, а также еще  раз подтверждает стереотипность указанного явления.

Акцидентальную инволюцию можно наблюдать при различных заболеваниях

как инфекционной, так и  неинфекционной природы, при лейкозах

и других злокачественных  опухолях, при нарушении обмена веществ  в

организме различной этиологии (Ивановская Т.Е., 1968—989; Агеев А.К.,

1973; Arya S. et al., 1982; Dourov N., 1986). Указывается также на значение

охлаждения и гипоксии (Arya S. et al., 1982; Otto H., 1984; Dourov N., 1986),

хотя эти данные неоднозначны. Терапия стероидными и цитостатическими

препаратами, как правило, быстро вызывает развитие акцидентальной

инволюции с исходом в  атрофию вилочковой железы, также  как и

применение рентгеновского облучения (Чеботарев В.Ф., 1979; Петров Р.В.

и соавт., 1981; Семенков В.Ф., Афиногенова С.А., 1983).

Наличие акцидентальной инволюции  при этих и других состояниях

подтверждается как прижизненными  наблюдениями, например, с помощью

рентгенографии у детей, так и многочисленными патологоанато-

мическими данными и экспериментальными исследованиями (Агеев А.К.,

1973; Линдер Д.П. и соавт., 1973; Гусман Б.С, 1975; Ивановская Т.Е.,

1968-89; Юрина НА., Румянцева  Л.С., 1986; Ельцинская М.П., 1987;

Зайратьянц О.В., 1987; Kendall M., 1981; Агуа S. et al, 1982; Otto H., 1984;

DourovN., 1986).

 

Акцидентальная инволюция  заключается в прогрессирующем  снижении

массы, объема и функциональной активности вилочковой железы.

Патогенез акцидентальной инволюции  сложен и до конца в настоящее

время не раскрыт (Линдер Д.П. и соавт., 1973; Зайратьянц О.В., 1985—

92; Юрина НА., Румянцева  Л.С, 1986; Ельцинская М.П., 1987; Ивановская

Т.Е., КатасоноваЛ.П., 1989). Наиболее распространенным является

положение о том, что акцидентальная инволюция развивается при

различных заболеваниях как проявление адаптационного синдрома Г.Селье в ответ на стрессовое воздействие. Теория адаптационного синдрома

была разработана в  сороковые годы нашего столетия Г.Селье. Согласно

этой теории при любом  стрессовом состоянии, независимо от качества

стрессового воздействия, в  организме возникает стереотипный трехфазный

ответный процесс, направленный на регулирование гомеостаза. Первая фаза

этого процесса обозначается как фаза тревоги и сопровождается

альтеративными процессами, вторая фаза — фаза резистентности и третья —

фаза истощения (Селье Г., 1960). Основные сдвиги при адаптационном

синдроме возникают в эндокринных органах, в первую очередь, в гипофизе,

надпочечниках и вилочковой железе.

В годы, когда разрабатывалась  теория адаптационного синдрома, еще

не было известно значение вилочковой железы как центрального органа

иммуногенеза. Сопоставив достижения иммунологии с теорией адаптационного синдрома, N.Dourov (1986) предложил следующий механизм развития акцидентальной инволюции вилочковой железы. Ведущее значение

автор отвел влиянию глюкокортикостероидов, вызывающих нарастающую

альтерацию кортизон - чувствительных лимфоцитов. К последним относятся,

в первую очередь, субпопуляции малых Т-лимфоцитов, незрелых

фенотипически и функционально, которые локализуются преимущественно

в клетках - ≪няньках≫ в субкапсулярной кортикальной зоне, хотя отдельные

кортизон - чувствительные лимфоциты встречаются и в других зонах

вилочковой железы. Число  кортизон - чувствительных лимфоцитов доходит

до 70—0% от количества всех Т-лимфоцитов в железе (Kendall M.,1981; Janossy G. et al., 1986). Под влиянием глюкокортикостероидов, а

именно, кортизона, в таких  лимфоцитах активируются определенные ферментные системы, что приводит либо к гибели большей части лимфоцитов путем апоптоза, либо — к быстрой дифференцировке, уменьшению чувствительности к стероидным и тимическим гормонам (Чеботарев В.Ф., 1979; Петров Р.В. и соавт., 1981; Глушков В.М. и соавт., 1982; Janossy G. et al., 1986). При этом многие авторы указывают, что сущность взаимоотношений между Т-лимфоцитами, их микроокружением и гормонами эндокринных желез, особенно при инфекционных заболеваниях, раскрыта далеко не полностью и требует дальнейших исследований.

Известно, что антигенная стимуляция приводит к пролиферации

Т-лимфоцитов и увеличению продукции ими интерлейкинов. Некоторые

из интерлейкинов непосредственно  влияют на нейроэндокринные центры

гипоталамуса, обусловливая активацию гипоталамо -гипофизарно-надпочечниковой системы и, как следствие, возрастание глюкокортикостероидов в крови (Гринцевич И.И., 1989; Martin J., 1984; Besedovsky H. et al.,1984). Под влиянием глюкокортикостероидов уже в острый период инфекционного процесса в вилочковой железе развивается акцидентальная инволюция. Далее изменения железы в целом повторяют фазы стресс-реакции Г.Селье. В первой альтеративной фазе, или фазе тревоги по Г.Селье, возникает апоптоз незрелых форм кортизон-чувствительных Т-лимфоцитов и одновременно с ним — миграция в кору макрофагов, осуществляющих фагоцитоз продуктов распада лимфоцитов. Развивается картина ≪звездного неба≫ в корковом веществе. В это же время усиливается пролиферация лимфобластов в субкапсулярной зоне коры, эмиграция зрелых Т-лимфоцитов в кровь и, не исключено, что может временно возрастать продукция тимических гормонов эпителиальными клетками (схема 10).

На какой-то период состояние  может стабилизироваться, новые  качественные изменения не происходят и это соответствует фазе резистен-

ции по Г.Селье. В эту фазу увеличения уровня циркулирующего тимичес-

кого фактора (суммарного уровня тимических гормонов) в крови  больных

не наблюдается (Кузьменко  Л.Г. и соавт., 1985, 1988; Зайратьянц О.В. и

соавт., 1987,1990), равно как не отмечается увеличения числа циркулирующих зрелых Т-лимфоцитов. В периферической крови нарастает

количество так называемых ≪0≫-лимфоцитов. ≪0≫-лимфоциты — это

лимфоциты, не несущие отличительных  маркеров Т- или В-лимфоцитов

или имеющие очень низкую плотность соответствующих структур на своей

поверхности. Неясно, являются ли они особой в функциональном отношении

популяцией, предшественниками, которым еще предстоит приобрести

отличительные признаки Т- или В-клеток, стареющими или аномальными

лимфоцитами. Вполне вероятно, что они представляют собой

гетерогенную популяцию  и большая часть их относиться к незрелым Т-

лимфоцитам. Считается также, что они способны осуществлять антитело-

зависимый, не требующий  присутствия комплемента, лизис  клеток-мишеней.

Если продолжают нарастать  апоптоз и эмиграция из вилочковой железы

Т-лимфоцитов, корковое вещество запустевает, гормональная функция

эпителия, как это показано для полипептидов тималина (схема 10),

резко падает вплоть до фазы истощения (Зайратьянц О.В. и соавт., 1987,

1990). В работах Л.Г.Кузьменко (1988) и О.В.Зайратьянца (1987, 1990).

 

Установлен также факт нормализации уровня циркулирующего фактора

вилочковой железы после  его падения, параллельно с нормализацией

количества Т-лимфоцитов в крови больных в период реконвалесценции

при острых инфекционных заболеваниях, что убедительно свидетельствует

об обратимости акцидентальной инволюции вилочковой железы.

Следует согласиться с  теми авторами, которые полагают, что  сами

тимические гормоны непосредственного  участия в иммунном ответе не

принимают (Bach J.-F., 1983), а акцидентальная инволюция есть реакция

вилочковой железы на стрессовое воздействие, опосредованная через гормоны эндокринных желез и, прежде всего, гипоталамо-гипофизарно-над-

почечниковой системы. Участие вилочковой железы заключается в повышении выброса в кровь функционально зрелых Т-лимфоцитов на фоне

нарастающего апоптоза незрелых лимфоцитов в коре органа и сопровождается падением функциональной активности эпителиальных клеток какреакции, в основном, на воздействие стероидных гормонов.

 

Стадии процесса.

Акцидентальная инволюция является нарастающим во времени динамическим процессом. У детей она носит выраженный фазовый характер, легко прослеживаемый при гистологическом исследовании (Ивановская Т.Е., 1968—1986). Оценка степени акцидентальной инволюции у взрослых затруднена и требует морфометрического анализа.

 

I фазу акцидентальной инволюции вилочковой железы у детей раньше

было принято считать  как бы контрольной, т.е. соответствующей  изначальному состоянию нормальной тимической дольки (Ивановская Т.Е. и

соавт., 1968). Однако в дальнейшем было экспериментально доказано,

что в условиях антигенной стимуляции у животных в I фазе происходит

усиленная пролиферация лимфобластов субкапсулярной зоны, что приводит

к увеличению массы органа (Юрина Н.А., Румянцева Л.С, 1986; Ельцинская

М.Н., 1987; Гринцевич И.И., 1989). Хотя доказать наличие I фазы

акцидентальной инволюции  у детей очень сложно, так как  практически не

представляется возможным  наблюдать аналогичный процесс  в вилочковой

железе ребенка в первые часы заболевания, точнее в продромальный

период инфекционного  процесса, некоторые авторы (Зайратьянц О.В. и

соавт., 1985, 1987, 1990) обнаруживали на секции у детей, умерших в

первые сутки острых инфекционных заболеваний, увеличение массы ви-

лочковой железы в пределах 50% от возрастной нормы, главным образом,

за счет расширения коры с накоплением в субкапсулярной зоне лимфобластов. Ранние изменения в виде скоплений макрофагов описываются и в периферических лимфоидных органах. Эти изменения, возможно, следует

трактовать как I фазу акцидентальной инволюции, возникающей именно

в условиях антигенной стимуляции. Она начинается с пролиферации в

субкапсулярной зоне коры пре-Т-лимфоцитов, благодаря активации  функции

эпителия этой зоны усиливается  процесс дифференцировки их в зрелые Т-лимфоциты с последующим выходом в кровь (Гринцевич И.И.,1989; Зайратьянц О.В., 1990, 1992).

 

Началом развернутых инволютивных изменений следует, очевидно,

считать II фазу акцидентальной инволюции, которая характеризуется, прежде всего, картиной ≪звездного неба≫ в корковом веществе, возникающей

в результате увеличения в  коре количества макрофагов. В эту  фазу наблюдается также усиление продукции тимических гормонов эпителиальными клетками, макрофагами — интерлейкина I. Небольшая

часть Т-лимфоцитов, по-видимому, зрелого типа, в этот период мигрирует

из вилочковой железы, проникая через базальные мембраны ВПП,

поступает в расположенные  здесь капилляры и попадает в  кровоток. Считается, что этот процесс осуществляется преимущественно в области кортико-медуллярной границы, где ВПП наиболее широкие (Kendall M., 1981;Janossy G. et al., 1986). Видны зоны умеренного опустошения коры и одновременно— очаговые скопления лимфоцитов, очевидно, возникающие

от того, что часть лимфоцитов, которая находится как бы на дне  ячеек,

образованных отростками эпителиальных клеток- ≪нянек≫, сохраняется дольше.

Со стороны тимических телец в этой фазе особых изменений  не

отмечается. Приток макрофагов в корковое вещество в этот период зависит от отчетливо выраженного процесса апоптоза Т-лимфоцитов (Зайратьянц О.В., 1987; Dourov N., 1986). Последний документируется при электронно-

микроскопическом исследовании наличия в цитоплазме макрофагов фрагментов разрушенных клеток и фаголизосом, а также накоплением в ней

PAS-положительных и суданофильных включений. На световом уровне

можно отчетливо наблюдать  налипание лимфоцитов на поверхность  макрофагов.

Масса вилочковой железы во II фазу заметно не падает, а может  даже

несколько возрастать. Это  связано с еще не совсем затухшим процессом

пролиферации лимфоцитов, усиленным притоком макрофагов, а  также с

отеком стромы и выраженным полнокровием органа, иногда наблюдаемыми

кровоизлияниями. Подобные изменения встречаются у детей, страдающих

молниеносной формой менингококкцемии, острой быстро текущей

пневмонией, а также сепсисом, погибающих в первые в 24—48 часов

заболевания.

 

Отчетливо выступающая на первый план нарастающая гибель лимфоцитов

корковой зоны, при сохранности  их в мозговой зоне, знаменует

наступление III фазы акцидентальной инволюции. Для этой фазы характерна