Фармакология

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ  СРЕДСТВА 

Антигипертензивными называются средства, понижающие повышенное артериальное давление.  

Данные средства используют как для лечения эссенциальной (первичной) гипертонической болезни, так и для лечения больных  с симптоматической (вторичной) гипертензией, являющийся следствием заболеваний почек (гломерулонефрит, стеноз почечных артерий), эндокринных желез(феохромоцитома), головного мозга (травмы черепа), а также отравлений (свинцом, витамином D и др. ).  

Гипертоническая болезнь (ГБ) - очень частая патология, основным признаком которой является стойкое повышений артериалного давления. Каждый пятый житель развитых стран страдает гипертонической болезнью.  

Повышение АД осуществляется и поддерживается, благодаря трем основным факторам:  

1. Повышение  общего периферического сопротивления  (ОПС)  

сосудов. Данный показатель во многом зависит от симпатических  норадренергических импульсов.  

2. Насосная функция  сердца, его ударная функция, реализуемая  через такой показатель как  минутный объем крови (МОК).  

3. Объем циркулирующей  крови (ОЦК).  

В зависимости  от влияния антигипертензивных средств  на различные факторы, осуществляют их классификацию.  

Классификация антигипертензивных средств  

I. Антиадренергические  средства ( средства, уменьшающие стимулирующее влияние адренергической системы на сердечно-сосудистую систему - нейротропные средства):  

1. Препараты  центрального действия (клофелин, метилдофа,  пирроксан);  

2. Препараты  периферического действия:  

а) ганглиоблокаторы (пентамин, арфонад, бензогексоний, пирилен, гигроний);  

б) симпатолитики (октадин, резерпин);  

в) адреноблокаторы:  

- альфа-адреноблокаторы  (фентоламин, дигидроэрготоксин, празозин);  

- бета-адреноблокаторы  (анаприлин, метапролол).  

II. Вазодилятаторы (сосудорасширяющие средства):  

1. Средства миотропного  действия ( папаверин, дибазол, апрессин, нитропруссид натрия);  

2. Блокаторы  кальциевых каналов (верапамил,  нифедипин);  

3. Ингибиторы  ангиотензин-превращающего фермента (каптоприл, эналаприл и др. );  

4. Антагонисты рецепторов ангиотензина II (лозартан);  

5. Активаторы  калиевых каналов (миноксидил  и др. ). III. Диуретики (дихлотиазид,  фуросемид, спиронолактон).  

IV. Комбинированные  средства (адельфан, бринердин, кристепин,  трирезид, синипресс).

АНТИАДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА 

К антиадренергическим  средствам центрального действия в  основном относят три препарата: клофелин (гемитон, клонидин, катапрессан), метилдофа (допегит, альдомет), пирроксан.  

КЛОФЕЛИН (Clophelinum; таб. по 0, 75 мг и 0, 15 мг; амп. по 1 мл 0, 01% раствора) - адреномиметик, легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Данный препарат способен стимулировать альфа-1 и альфа-2 адренорецепторы, но активность в отношении вторых более значительна. В этой связи клофелин относят к альфа-2-адреномиметикам.  

Механизм действия клофелина сложен и заключается  в следующем:  

1) Препарат стимулирует  альфа-2-адренорецепторы на мембранах  тормозных нейронов вазомоторных  центров (продолговатого мозга  и гипоталамуса), тем самым уменьшается  симпатическая импульсация по преганглионарным симпатическим нервам. Таким образом, клофелин снижает симпатическую иннервацию на центральном уровне, что обеспечивает антигипертензивный эффект.  

2) Препарат повышает  тонус парасимпатических нервов, чем и обеспечивает депрессивное влияние на сердце. Это ведет к снижению частоты сердечных сокращений, к уменьшению сердечного выброса.  

3) Клофелин также  обладает седативным влиянием, что  может иметь значение в его  антигипертензивном действии.  

4) Активация  альфа-2-адренорецепторов на пресинаптических мембранах симпатических волокон тормозит освобождение из них норадреналина, что тоже уменьшает периферическое сопротивление сосудов и ведет к брадикардии, а в почках вызывает ограничение секреции ренина.  

Все перечисленные  эффекты обусловливают снижение АД. Однако, помимо них, клофелину свойственны также отчетливый анальгетический эффект и повышение секреции соматотропного гормона (что используется для оценки функциональной активности соответствующих структур).  

Препарат хорошо всасывается из ЖКТ и снижает АД через 30-60 минут после приема внутрь. Максимальный эффект достигается через 2-4 часа и сохраняется 8-20 часов, поэтому препарат назначают 2-3 раза в сутки. При внутримышечном введении снижение АД регистрируется через 15-20 минут, а при внутривенном введении - через 4-5 минут. Таким образом, клофелин является эффективным средством при купировании гипертонического криза.  

Клофелин является активным средством. Кроме того, он не блокирует симпатический рефлекс, связанный со вставанием, поэтому практически не вызывает ортостатических реакций.  

Побочные эффекты:  

- сильное седативное  действие (сонливость, вялость, усталость);  

- сухость слизистых  (рта, конъюнктивы);  

- запоры;  

Перечисленные побочные эффекты обычно исчезают после первого месяца приема препарата.  

- со стороны  ЦНС : депрессия, тревога, нарушения  сна, беспокойство;  

- при проведении  монотерапии клофелином может  отмечаться задержка ионов натрия  и жидкости в организме, что  приводит к снижению антигипертензивного  эффекта после нескольких недель приема. Поэтому препарат назначают в комплексе с диуретиками;  

- резкая отмена  препарата может спровоцировать  развитие гипертонического криза  (синдром отмены);  

- у детей препарат  вызывает угнетение дыхания;  

- к препарату быстро развивается привыкание.  

Показаниями к  применению клофелина является гипертензия  любого происхождения, но препарат менее  эффективен при повышении АД, вызванном  гормональными нарушениями. Инъекционную форму препарата используют для  купирования гипертонического криза.  

Данный препарат также используется при лечении  больных с первичной формой окрытоугольной глаукомы в виде глазных капель, а также для премедикации и  диагностики нарушений функций  гипоталамуса.  

МЕТИЛДОФА - производное  диоксиметилаланина, выпускается в таблетках по 0, 25. При введении в организм препарат проникает через гематоэнцефалический барьер в мозг, где в адренергических нейронах ЦНС превращается сначала в альфа-метилдофамин, а затем биотрансформируется в альфа-метилнорадреналин, последний рассматривается как ложный медиатор. Именно он взаимодействует с адренергическими рецепторами, стимулируя подобно клофелину, альфа-2-адренорецепторы сосудодвигательных структур головного мозга, что уменьшает поток симпатических импульсов к сосудам и юкстагломерулярному аппарату почек. Одновременно снижается уровень секреции норадреналина, содержание катехоламинов в центрах головного мозга, особенно в гипоталамусе, что снижает функциональную активность сосудодвигательного центра и возбудимость ЦНС в целом. Таким образом, действие препарата не имеет периферического компоненета. Метилдофа аналогично клофелину снижает ОПС, венозный возврат крови к сердцу (преднагрузку). В итоге происходит прогрессивное снижение АД и некоторое замедление частоты сердечных сокращенинй. Снижению АД также способствует снижение секреции ренина под действием метилдофы и, как следствие, снижение образования ангиотензина II. Препарат не вызывает ортостатических реакций.  

Метилдофа умеренно всасывается из ЖКТ, и через 4-6 часов после его приема регистрируется снижение АД. На 2-5 день приема лекарства стойкий гипотензивный эффект развивается у 80% больных. При внутривенном введении гипертензивный эффект развивается через 3-20 минут, поэтому для купирования гипертонических кризов препарат не используется.  

Метилду используют при любых формах ГБ.  

Среди побочных эффектов отмечают отчетливый седативный эффект, который обычно проходит через 2-3 недели лечения, а также: - препарат оказывает влияние на кровь, возможно развитие  

гемолитической анемии. Необходим гематологический контроль;  

- нарушение обмена  серотонина (нарушение сна, экстрапирамидные  расстройства);  

- гепатотоксический  эффект, препарат может вызывать  тяжелые обратимые гепатиты;  

- усиливается  секреция пролактина, у женщин возможна лактация;  

- резкая отмена  препарата может спровоцировать  развитие гипертонического криза  (синдром отмены);  

- сухость слизистых  (рта, носа);  

- при проведении  монотерапии может отмечаться  задержка ионов натрия и жидкости  в организме, что приводит к снижению антигипертензивного эффекта после нескольких недель приема. Поэтому метилдофа назначается в комплексе с диуретиками;  

- диспепсические  нарушения (тошнота, рвота);  

- препарат увеличивает  потребность миокарда в кислороде,  стимулирует сократимость сердечной мышцы, поэтому назначение препарата больным с гиперкинетической формой ГБ может вызвать приступ стенокардии;  

Назначение препарата  некоторым больным изначально неэффективно или незначительно эффективно (всего  до 20% резистентных лиц). У ряда больных быстро развивается привыкание и снижение антигипертензивного эффекта. При почечной недостаточности метилдофа кумулирует (в норме две трети препарата выводится с мочой).  

Симпатическая иннервация сосудов может быть фармакологически прервана и в своей периферической части, в частности:  

- на уровне  ганглиев;  

- на уровне  постганглионарных окончаний;  

- на уровне  адренорецепторов.  

Данная фармакологическая  коррекция осуществляется с помощью  ганглиоблокаторов, симпатолитиков и  адреноблокаторов.

ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ 

Эта группа включает в себя очень сильные препараты  с массой побочных эффектов, в связи  с чем используются лишь при тяжелых  формах гипертонической болезни, при  кризах или обострениях заболевания, требующих интенсивной терапии.  

Побочные эффекты  ганглиоблокаторов :  

1. Отсутствие  избирательности действия на  симпатические и парасимпатические  ганглии, что ведет к угнетению  парасимпатических ганглиев и  реализуется угнетением моторики  ЖКТ (запор, обстипация).  

2. Быстрое развитие  толерантности к препаратам.  

3. Очень тяжелые  ортостатические реакции (ортостатический  коллапс).  

Препараты этой группы применяют лишь при самых  тяжелых формах ГБ, при гипертонических  кризах.

СИМПАТОЛИТИКИ 

Препараты этой группы угнетают передачу возбуждения (эфферентные импульсы) на уровне периферических адренергических (пресинаптических) окончаний. Это действие реализуется путем нарушения освобождения медиатора норадреналина (НА) из окончаний симпатических нервов.  

ОКТАДИН (Octadinum; таб. по 0, 025; синонимы : исмелин, изобарин, гуанетидин) - очень активно вытесняет НА из везикул пресинаптических окончаний симпатических нервов в цитоплазму, где медиатор быстро инактивируется моноаминооксидазой. В результате запасы медиатора истощаются, тем самым ослабляется симпатическая импульсация к артериолам, венулам и к сердцу. Это снижает общее периферическое сопротивление (ОПС) сосудов, уменьшает частоту сокращений сердца и выделение ренина юкстагломерулярной тканью почек, в результате чего АД снижается. Эффекты препарата обусловлены периферическим действием, в ЦНС октадин не проникает.  

Антигипертензивный  эффект развивается медленно (стойкий  эффект развивается через 1-3 дня), что  связано с постепенным истощением запасов НА. Однако длительность действия высока.  

Побочные эффекты :  

1. Очень тяжелые  ортостатические реакции (коллапс,  обморок).  

2. Преобладание  парасимпатической иннервации (повышение  перистальтики кишечника, секреции  желез ЖКТ, поносы, заложенность  носа).