Фармакология

3. Активаторы  калиевых каналов. 

АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ (БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ) 

По современным  представлениям, препараты этой подгруппы  являются наиболее специфичными корректорами основного патофизиологического механизма  гипертензии - повышенного ОПС, поскольку  блокируют трансмембранный поток  ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудов, патологически возрастающий при гипертонической болезни и ведущий к генерализованной вазоконстрикции. Таким образом, в терапевтическом отношении антагонисты кальция более выгодны, по сравнению с бета-адреноблокаторами и диуретиками, поскольку не только снижают АД, но и улучшают перфузию жизненно важных органов.  

В самой подгруппе  препараты различают по их селективному действию на сосуды и проводящую систему  сердца.  

ВЕРАПАМИЛ (Verapamilum; таб. по 0, 04 и амп. по 2 мл 0, 25% раствора; синонимы: изоптин, финоптин) - производное фенилаланина, применяется также в качестве антиаритмического средства.  

НИФЕДИПИН (Nifedipinum; таб. по 0, 01; синонимы: фенигидин, коринфар, кордипин, адалат) также как и  верапамил применяется в качестве гипотензивного средства. Оба препарата снижают поступление ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудов, что предупреждает или устраняет сокращение в этих клетках миофибрилл. Помимо этого, так как при применении этих средств сосуды расширяются, увеличивается почечный кровоток, увеличивается выведение ионов натрия, а значит и воды, из организма. Сила антигипертензивного действия препаратов этой подгруппы оценивае 

тся как средняя, они применяются при ГБ средней  степени тяжести (монотерапия), а  также при сопутствующей гипертонической болезни стенокардии и тахикардии. Длительность действия около 5-7 часов. Препараты назначают и при гипертонических кризах сублингвально, эффект наступает через 10-15 минут.  

Побочные эффекты :  

- при приеме  верапамила: головокружение, запоры, тошнота (при энтеральном введении), а также брадикардия,  

АВ-блокады;  

- при приеме  нифедипина чрезмерная вазодилатация  может привести к периферическим  отекам, гиперемии лица.  

Созданы антагонисты  кальция второго поколения, пролонгированного  действия, например, исрадипин (ломир).

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВУЮ СИСТЕМУ 

Известно уже  несколько поколений этой подгруппы  препаратов:  

I поколение:  КАПТОПРИЛ.  

II поколение:  ЭНАЛАПРИЛ.  

III поколение:  РАМИПРИЛ, ЛИЗИНОПРИЛ, ЦИЛАЗАПРИЛ.  

Механизм действия:  

Ренин, взаимодействуя с альфа-2-глобулином, образует ангиотензин-I, являющийся неактивным декапептидом. Последний под влиянием конвертирующего  фермента превращается в октапептид ангиотензин-II. Это вещество, в результате прямого влияния на резистивные сосуды, а также на ретикулярную формацию головного мозга, обладает выраженным сосудосуживающим действием. Ангиотензин-II стимулирует секрецию альдостерона, что ведет к повышению ОЦК и калийурезу.  

Кроме того, конвертирующий фермент усиливает разрушение брадикинина, участвует в превращениях нейропептидов (метэнкефалина, нейротензина). Снижение концентрации ангиотензина-II приводит к снижению тонуса артериол, ОПС, повышению почечного кровотока, снижению АД. Снижение концентрации альдостерона ведет к повышению натрийуреза и задержке в организме ионов калия. Параллельно происходит рост концентрации брадикинина, что, в свою очередь, также приводит к расширению сосудов, стимуляции синтеза простагландинов.  

Препараты этой группы снижают АД, пред- и постнагрузку, при этом повышается натрийурез и общий диурез, а ОЦК остается в норме.  

В целом ингибиторы конвертирующего фермента не влияют на обмен углеводов, мочевой кислоты, холестерина.  

Препараты можно  применять длительно: от нескольких месяцев до четырех лет. Продолжительность эффекта - 4-8 часов. Наилучший эффект достигается при применении их в комплексе с диуретиками и вазодилятаторами. Хороший эффект отмечается при лечении больных ГБ с атеросклерозом.  

Фармакологические эффекты обосновывают применение препаратов данной подгруппы в следующих случаях:  

- при артериальной  гипертензии с высоким содержанием  ренина (почечные и вазореналные  артериальные гипертензии);  

- при лечении  больных с ГБ, резистентных к  традиционным антигипертензивным  препаратам, или при их непереносимости;  

- при лечении  больных ГБ с проявлениями  склероза;  

- при застойной  недостаточности кровообращения (в  качестве вазодилятатора и блокатора  альдостерона).  

Побочные эффекты: головокружение, головная боль, Кожная сыпь, зуд, нарушение вкусовых ощущений, гиперемия кожи. Также возможны протеинурия, нефротический синдром, нейтропения, эозинофилия.  

КАПТОПРИЛ (Captoprilum; таб. по 0,025 и 0,05; синоним: капотен) - антигипертензивный препарат. Этот препарат избирательно ингибирует ангиотензинконвертирующий фермент (АКФ), который способствует превращению ангиотензина-I в ангиотензин-II, последний является ответственным за выполнение следующих функций:  

- осуществление  вазоконстрикции (в 40 раз более  мощной, чем под воздействием  норадреналина);  

- повышение синтеза  альдостерона и, следовательно,  увеличение задержки ионов натрия, а значит - воды.  

Таким образом, каптоприл, ингибируя АПФ, приводит к менее интенсивной активации  ангиотензиновых рецепторов сосудов  и коры надпочечников, что приводит к уменьшению тонуса резистивных сосудов, снижению высвобождения минералокортикоида альдостерона. В целом это ведет к снижению ОПС, а значит и к уменьшению АД. Кроме того, каптоприл уменьшает инактивацию брадикинина, который расширяет сосуды прямо, а также через выделение простагландинов. Кинины, обладая депрессорными, натрийуретическими и диуретическими свойствами, являются физиологическими антагонистами ангиотензина-II.  

Побочные эффекты : аллергические реакции (кожные сыпи, лихорадка), головная боль, извращение вкуса, тахикардия. Препарат влияет на кровь, выделение происходит через почки, может появиться протеинурия. При приеме каптоприла повышается чувствительность клеток к инсулину и утилизация глюкозы. Таким образом, больным с инсулинзависимым сахарным диабетом препараты этой подгруппы следует назначать в меньших дозах. Возможно резкое падение АД, поэтому лечение следует начинать с назначения малых доз, постепенно увеличивая их. Препарат способен проникать через плаценту.  

ЭНАЛАПРИЛ (эднит, "Гедеон Рихтер", Венгрия) - препарат второго поколения, лишен сульфгидрильных групп, и поэтому имеет меньше побочных эффектов (при приеме этого препарата не возникает покраснения кожи, нарушений вкуса); действует длительнее, чем каптоприл.

АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II 

КОЗААР (действующее  вещество - лозартан калия) - специфический  антагонист рецепторов ангиотензина II. Снижает ОПС, уменьшает постнагрузку на сердце, снижает АД и давление в малом круге кровообращения, оказывает натрийуретческий и диуретический эффекты, снижает уровень альдостерона и норадреналина в крови. Повышает выведение уратов из организма.  

Показание к  применению : хроническое лечение  больных с артериалной гипертонией.  

Побочные эффекты: мало выражены, носят преходящий характер. Возможны головокружение, ортостатическая гипотония, повышение в крови уровня кальция и АЛаТ.

АКТИВАТОРЫ КАЛИЕВЫХ КАНАЛОВ 

Активация препаратами  этой группы калиевых каналов ведет  к их открытию и выходу ионов калия  из клетки, что вызывает гиперполяризацию мембран гладкомышечных клеток. В результате потенциалзависимые кальциевые каналы не открываются и поступление ионов кальция в клетку уменьшается, что ведет к снижению тонуса гладкой мускулатуры сосудов и расширению сосудов, а значит к снижению АД.  

МИНОКСИДИЛ (Minoxidilum; таб. по 0,0025 и 0,01) - наиболее активный препарат, расширяет артериолы, снижает общее периферческое сопротивление сосудов. Длительность гипотензивного эффекта 24 часа. Препарат выделяется через почки.  

Побочные эффекты: гирсутизм лица, повышение освобождения ренина, что приводит к задержке воды - отекам.  

ДИАЗОКСИД (эудемин) - препарат, наиболее часто используемый для купирования гипертонических  кризов, быстро снижает АД, однако также  угнетает работу сердца. При приеме диазоксида внутрь длительность эффекта - 12-18 часов.

ДИУРЕТИКИ (МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА) 

В основе гипотензивного эффекта данной группы средств лежит  снижение объема циркулирующей крови (ОЦК). В комплексной терапии больных  ГБ чаще используют тиазидные диуретики, например, ДИХЛОТИАЗИД (гипотиазид).  

Препараты данной группы способствуют выведению из организма  ионов натрия, а значит и воды. При этом происходит снижение ОЦК. В  результате снижается сердечный  выброс, а также идет стойкое снижение общего периферического сопротивления. В итоге постепенно снижается АД.  

При длительном приеме диуретиков снижается содержание ионов натрия в сосудистой стенке, что приводит к ослаблению ее реакции  на воздействие эндогенных сосудосуживающих веществ. То есть данные средства при  длительном использовании оказывают прямое релаксирующее действие на мышечные волокна резистивных сосудов и снижают вазоконстрикторное действие норадреналина.  

Помимо этого, на фоне приема тиазидных диуретков (дихлотиазида) резко увеличивается  эффективность многих гипотензивных средств.  

Вместе с тем, все мочегонные средства обладают очень  слабым антигипертензивным действием  и поэтому как монопрепараты  используются лишь на начальных стадиях  ГБ. Недостатком дихлотиазида является возникающая при его приеме гипокалиемия, а также происходящая при этом задержка солей мочевой кислоты. Последнее следует учитывать при наличии подагры у больного гипертонической болезнью.  

Тиазиды также  способствуют задержке сахара в крови. В целом же диуретки показаны при  всех формах гипертонической болезни. Диуретик ФУРОСЕМИД (лазикс) используется реже, чем тиазидные препараты. Для хронического лечения назначают фуросемид в таблетках. Препарат меньше кумулирует и действует в два раза короче, нежели дихлотиазид.  

СПИРОНОЛАКТОН (верошпирон, "Гедеон Рихтер", Венгрия) - калийсберегающий диуретик и поэтому является белее предпочтительным при гипокалиемии. Этот препарат можно назначать больным, с подагрой, а также больным, страдающим сахарным диабетом.

ТАКТИКА НАЗНАЧЕНИЯ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ СРЕДСТВ 

При легких формах гипертонической болезни используется монотерапия либо резерпином или комплексным препаратом папазолом, либо транквилизаторами или седативными препаратами.  

При гипертонической  болезни средней степени тяжести  или тяжелой форме ГБ проводят комплексное лечение, комбинированное воздействие на различные звенья патогенеза гипертонической болезни. Данный принцип позволяет использовать наименьшие терапевтические дозировки, что немаловажно для больных гипертонической болезнью, которые вынуждены принимать лекарственные препараты годами.

КОМБИНИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ 

Данные сочетания  позволяют, используя наименьшие дозировки, охватывать как можно больше звеньев  патогенеза гипертонической болезни.  

1. Адельфан (резерпин (0, 1 мг) + дигидралазин (10 мг))  

1.1 Адельфан-эзидрекс (резерпин (0, 1 мг) + дигидралазин (10 мг) + дихлотиазид (10 мг))  

1.2 Адельфан-эзидрекс-К  (резерпин (0, 1 мг) + дигидралазин (10 мг) + дихлотиазид (10 мг) + хлористый калий  (0, 6))  

2. Бринердин  (резерпин (0, 1 мг) + дигидралазин (0, 5 мг) + клопамид (5 мг))  

3. Кристепин  (резерпин + дигидроэргокристин + клопамид)  

4. Трирезид (резерпин (0, 1 мг) + дихлотиазид (10 мг) + дигидралазин (10 мг))