Фармакорезистентность при епилепсии. Показання до хірургічного лікування епілепсії

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я  УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКА  МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

КАФЕДРА НЕВРОПАТОЛОГІЇ ТА ДИТЯЧОЇ НЕВРОЛОГІЇ 
 

                                                  Зав. кафедрою: проф. Літовченко Т.А. 
 
 

РЕФЕРАТ

     на  тему:

«Фармакорезистентність і епілепсія.

Показання до хірургічного лікування  епілепсії. Операції для лікування епілепсії.» 
 
 
 
 
 

                                                                       Підготувала: лікар-інтерн

                                                                                                         Балкова Н.С. 
 
 

Харків 2009 

Фармакорезистентність при епілепсії.  

Метою лікування епілепсії є повний контроль над епілептичними приступами. Існує кілька причин для цього.

1. Хоча  більшість епілептичних приступів можуть у цілому розглядатися як безпечні, існує певний ризик ускладнень, як фізичних, психологічних, так і соціальних.

- Фізичний  ризик: падіння при епілептичних  приступах можуть бути причиною  травм, можливо серйозних; неконтрольована  судорожна рухова активність, будь те раптові неконтрольовані рухи на початку приступу або автоматизоване поводження при складних фокальних приступах, може бути причиною опіків і нещасних випадків; такий же ризик існує й при генерализованих тонико-клонических приступах, а також існує, хоча й рідко, ризик раптової смерті.

- Психологічний  ризик: пацієнти дуже часто  відчувають епілептичні приступи  як втрату контролю, і це може  приводити до зниження самооцінки, почуттю неповноцінності й залежності; депресія - часте ускладнення хронічної епілепсії, особливо при серіях і статусі судорожних епілептичних приступів, після яких може розвиватися постиктальний психоз.

- Соціальний  ризик: існує усе ще багато  упереджень, пов'язаних з епілепсією, і в людей з епілептичними  приступами може виникнути ризик стати ізгоями суспільства, залишитися безробітними й самотніми. Дискримінація може стати активної навіть після єдиного приступу.

Зрозуміло, чому різні дослідження показують, що повний контроль над приступами хоча й не гарантує гарну якість життя, однак є найважливішим  для його досягнення.

2. Якщо  епілептичні приступи неконтрольовані,  лікування повинне бути довічним. Навпроти, тривалі бесприступные  періоди відкривають значимі  перспективи можливої ремісії.  У значної частини таких пацієнтів лікування на певному етапі може бути припинено.

Із цих  причин фармакорезистентность є  найважливішою проблемою в лікуванні  епілепсії. 

Визначення

Якщо  приступи в пацієнта тривають навіть на максимально припустимій дозі препарату, резистентність до нього вважається встановленою. Таким чином, це визначення включає поняття максимально припустимої дози, що також повинна бути визначена. Очевидно, це та доза, при якій не з'являються побічні ефекти. Установлення цієї дози вимагає призначення більше високої дози препарату до появи побічних ефектів, згодом доза повинна бути знижена. Можливою альтернативою могло бути те, що певна доза приводить до появи  побічних ефектів, що допускають, і надалі немає необхідності піддавати пацієнта більше сильним побічним ефектам. Звичайно, важливо диференціювати дозозалежні побічні ефекти від ідіосинкратичних побічних ефектів.

Побічний  ефект, що допускає, може бути визначений тільки як той побічний ефект, що пацієнт  міг би переносити, якби при цьому  хворій, у свою чергу, звільнявся від епілептичних приступів.

Необхідно визначити концентрацію протиепилептичного препарату в сироватці при прийомі тієї дози, на побічні ефекти якої пацієнт скаржиться, щоб упевнитися, що дана концентрація вище діапазону, що звичайно, як правило, допускають. Даний аналіз не завжди підтверджує припущення про наявність побічного ефекту. Деякі пацієнти мають схильність пред'являти скарги на побічні ефекти, про які вони, можливо, читали в анотації до препарату або в Інтернеті.

Концентрацію  препарату в сироватці крові можна ще визначити у випадках, коли з'являються епілептичні приступи, хоча очікувався повний контроль над епілептичними приступами. Постиктальное визначення концентрації препарату в сироватці говорить про те,  чи перебуває пацієнт усе ще на визначеному, найвищому   терапевтичному рівні, що допускає індивідуальному, або з деяких причин (недотримання режиму прийому препарату, взаємодії препарату, лихоманка) даний рівень знизився. Епілептичні приступи можуть уважатися ознакою фармакорезистентности, тільки якщо рівень концентрації препарату буде таким, як очікувалося.

Іншими  аспектами, які повинні бути прийняті в увагу, є: можливість невірної диференціальної  діагностики епілепсії з деякими  іншими станами (перш ніж фармакорезистентність установлена, діагноз повинен завжди переглядатися), неправильний вибір препарату. Наприклад, у випадку ювенільної миоклоническоі епілепсіі при застосуванні такого препарату, як карбамазепин, відсутність ефекту від лікування може очікуватися не внаслідок фармакорезистентності, а в результаті неправильного вибору препарату.

Вищесказане є єдино точним визначенням наявності  фармакорезистентності, і його варто застосовувати в кожному конкретному випадку лікування препаратом. З модифікаціями це може також бути застосовано й в інших терапевтичних стратегіях.

Абсолютної  фармакорезистентности при епілепсії  не існує. Резистентність може тільки бути визначена щодо симптомів (епілептичних приступів) і до певного лікування. Якщо при епілепсії не було відповіді  на X лікування (= була резистентність), лікування N° х + 1 може бути ефективним і забезпечувати повний контроль над епілептичними приступами.

Використання  даного визначення стає важким у випадку  лікарських комбінацій.

У принципі, резистентність при комбінації двох препаратів може бути розглянута, коли обидва препарати досягли найвищої  припуска дозы, що,/концентрації. Однак при деяких комбінаціях це неможливо, тому що обидва препарати мають подібні ознаки передозування (наприклад, вальпроат (ВПА) і ламотриджин (ЛТД) - тремор; ЛТД і карбамазепин (КБЗ) - диплопия й атаксія). У цих випадках найвища припуска доза, що, може бути досягнута трьома можливими способами: 1) висока активність препарату А + препарат У с низкою або середньою активністю, 2) низька/середня активність препарату А + високоактивний препарат В; 3) препарати А и В у верхне-среднем діапазоні дози. Терапевтичний ефект цих трьох варіантів комбінацій, можливо, не ідентичний. Таким чином, існує причина припустити, що в комбінації ВПА й ЛТД кращий терапевтичний ефект із найменшою кількістю побічних ефектів може бути досягнуть низьким рівнем дози ВПА з високим рівнем дози ЛТД. Кожен препарат, що додається до комбінації, збільшує труднощі оцінки дії препарату, його толерантності й, отже, можливої резистентності до нього. Це одна із причин у випадках, коли існує резистентність до першого препарату, використати монотерапию іншим препаратом, а при необхідності послідовність монотерапий, замість того щоб застосувати комбінацію препаратів.

У практичних цілях при лікуванні пацієнтів  необхідно більше визначеності. Найважливіші  питання виникають, коли наступає момент, щоб залишити стратегію лікування пацієнта з послідовністю встановлених противоэпилептических препаратів (ПЭП) і допустити застосування нових ПЭП або використати хірургічне лікування епілепсії. Для цього необхідно розглянути відносні вигоди й ризики. Важлива частина цього аналізу складається у встановленні ступеня несприйнятливості до терапії, виходячи із числа препаратів, для яких фармакорезистентність була виявлена, відповідно до вищезгаданого визначення.

Сьогодні  це може бути зроблене найбільше ретельно щодо хірургічного лікування епілепсії, більш точно при нейрохірургічному  втручанні, що почато з метою одержання  повного контролю над епілептичними  приступами. Різні дослідження вказують, що якщо в пацієнта спостерігалися епілептичні приступи й вони вважалися резистентними, відповідно до визначення, при терапії двома ПЭП, шанс того, що можна досягти контролю над епілептичними приступами подальшою терапією ПЭП, нижче 20%. Це може з порівнянне з можливостями купирования епілептичних приступів після хірургічного лікування й ризиком захворюваності й смертності, пов'язаним з ним. Кращі результати хірургічного лікування епілепсії сьогодні мають місце в пацієнтів з однобічної мезотемпоральной лобовою епілепсією внаслідок гиппокампального склерозу або інших ушкоджень, які виявляються при магнітно-резонансній томографії (МРТ). Імовірність припинення всіх епілептичних приступів після адекватної хірургічної операції в цих випадках повинна становити не менш 70-75%, з ризиком инвалидизации приблизно 2-3% і ризиком смертності нижче 1%. Тому більшість авторів сьогодні містить, що показання для хірургічного втручання актуальні, коли виявлена фармакорезистентність до двох ПЭП.

З хірургічних  втручань у випадках з неокортикальной фокальною епілепсією з єдиним морфологічним ушкодженням, що виявляють на МРТ, розглядаються, але в цих випадках ризик инвалидизациі, пов'язаної з хірургічною операцією, вимагає індивідуального встановлення й залежить від локалізації эпилептогенноі тканини. Хірургічна перевага, що може очікуватися й при інших фокальних епілепсіях, особливо коли немає ніякого видимого ушкодження, набагато нижче, звичайно менш 50%, і в цих випадках відношення можливих переваг до ризику більш проблематично.

Всі ці аспекти повинні розглядатися щодо ступеня несприйнятливості до медикаментозного лікування. Інша думка стосується якості фармакорезистентності епілептичних приступів. Результат хірургічного лікування епілепсії вважається задовільним, коли немає епілептичних приступів, що призводять до інвалідності. Не існує загального визначення інвалідності, у зв'язку із цим повинен розглядатися кожен індивідуальний випадок захворювання. Однак ізольовані аури й інші прості фокальні епілептичні приступи, так само як й епілептичні приступи, що відбуваються винятково під час сну, не будуть у більшості випадків уважатися факторами, що приводять до непрацездатності.

Паліативна хірургія, наприклад каллозотомія або стимуляція блукаючого нерва, може розглядатися тільки в тому випадку, коли має місце істотно більше високий ступінь фармакорезистентності. Менш вивчене питання щодо наступності пацієнтів для випробувань нових препаратів. Принципи, однак, будуть тією же самими, метою при цьому є значні можливі переваги втручань над ризиком. Звичайно може передбачатися, що після трьох невдалих спроб терапії для повного контролю епілептичних приступів шанс із будь-яким додатковим режимом препарату перебуває в найкращому разі в межах 5-10%. Таким чином, нові препарати входять у клінічну практику в тих випадках, коли преклінічні дані дозволяють припустити, що вони будуть краще, ніж колишні. 

Причини фармакорезистентності

Причини фармакорезистентності усе ще далеко не зрозумілі, і більшість важливих питань усе ще не вирішені:  чи властива фармакорезистентність пацієнтам з епілепсією із самого початку й, можливо, генетично детермінована або вона придбана внаслідок тривалої неадекватної терапії. Досить можливо, що можуть зустрічатися обидві причини. Отримано нові цікаві дані, які, можливо, внесуть свій внесок у це питання.

У даних  дослідженнях було можливо вивести  лінію пацюків з фармакорезистентними припадками. Це стало показовим з генетичної точки зору й розширило можливості нашого дослідження, оскільки генетична фармакорезистентність тварин може бути зрівняємо з іншими різновидами фармакорезистентності.

Мікродіаліз під час операції в пацієнтів  з фармакорестистентной епілепсією забезпечує унікальне розуміння  даного питання. Це було виконано за допомогою іонів і ПЭП, і попередні результати вказують, що принаймні   для деяких пацієнтів і деяких ПЭП частина проблеми може бути в тім, що препарат хоча й виявляється в спинномозковій рідині, однак не досягає эпилептогенноі тканини в достатній кількості. 

Показання до хірургічного лікування  епілепсії. 

Хірургічне  лікування епілепсії показане, якщо:

" Медикаментозне лікування неефективно.

" Медикаментозне лікування ефективно, але хворий не в змозі переносити побічні з антиепілептичних препаратів.

" Дана клінічна форма епілепсії піддається лікуванню тільки хірургічними методами.  

Ефективність  хірургічного лікування залежить від: