Хлороформ

 При в/б введении 50—1000 мкг/кг у мышей тормозится поступление в кору почек органических анионов, увеличивается содержание азота, мочевины с 25 до 100 мг/100 мл, происходит зависимое от дозы падение уровня небелковых тиоловых групп. Сопутствующее гепатотропное действие выражается в снижении уровня тиолов в гепатоцитах и повышении активности аминофераз в крови (Smith et al.). В/ж введение крысам-самцам хлороформа в дозе 1500 мг/кг вызывает через 24 ч усиление функции коры надпочечников. Через 3 ч после введения — изменение уровня хлоридов, сохраняющееся в течение 12 дней после затравки (Iannai). При в/б введении крысам 0,5—1 мл/кг вызывал снижение содержания цитохрома Р-450 в печени с 1,7 до 1,2 нмоль/мг белка (Enosawa,Nakazawa).

 Человек. Интоксикация сопровождается угнетением функции сосудо-двигательного и дыхательного центров, что вызывает коллапс, асфиксию. Коллапс усугубляется паралитическим расширением преартериол и капиллярного русла в результате непосредственного действия хлороформа на гладкую мускулатуру сосудов. Нарушается сердечный ритм. Брадикардия. Возможна фибриляция желудочков. Через 1—3 дня после воздействия —дистрофические изменения печени, почек, сердца, могущие быть причиной смерти [66]. Тяжелые отравления сопровождаются длительным наркозом, желудочно-кишечными расстройствами, желтухой, олигурией, появлением сахара в моче. В крови анемия, лейкоцитоз. Сердечно-сосудистые нарушения могут сохраняться до 6 мес. после перенесенной интоксикации. В легких случаях головокружение, слабость, рвота, желудочные боли [4, с. 197].

 При приеме внутрь ЛД₅₀ = 18 мл [30] или 44 г при массе тела 70 кг («Руководство...»). Абсолютно смертельная доза —50 мл [9]. Отмечается индивидуальная чувствительность: известны случаи, когда прием более 250 г не приводил к смерти. Наименьшая из указанных в литературе летальных доз хлороформа — 210 мг/кг массы тела. Поступление внутрь 440 мг вызывает раздражение желудка, усиление перистальтики, локальный некроз кишечника («Руководство...»). ПК_одор =0,3 мг/м³; отчетливый сладковатый запах при 20,0 мг/м³ [4, с. 197]. Хроническое отравление. Животные. В/ж введение крысам и морским свинкам ¹/₃₀ ЛД₅₀ в течение 1 мес. или ¹/₅₀ ЛД₅₀ в течение 5 мес. 6 раз в неделю вызывает жировую дегенерацию, некротические и склеротические изменения в печени (Миклашевский и др.). В опытах на крысах показано, что хлороформ в дозе 5 мг/кг вызывает нарушения функционального состояния ЦНС, печени, почек, эритроцитов. ПК_хр = 1,5 мг/кг. Не действующая в этих условиях доза при в/ж введении — 0,5 мг/кг. Ингаляция хлороформом в концентрации 125—425 мг/м³ по 7 ч ежедневно в течение 6 мес. вызывает развитие центролобулярных гранулем в печени и опухолей в почках мышей и крыс. Проникает через плацентарный барьер, оказывает эмбриотоксическое действие («Бюллетень...»; [57]). У крыс развиваются опухоли в почках и щитовидной железе, у мышей — в печени (Weisburger).

 Человек. Хлороформ вызывает профессиональные хронические отравления с преимущественным поражением печени и ЦНС. Интоксикация протекает с расстройством пищеварения, исхуданием, головными болями, головокружением, раздражительностью, нарушениями сна. Развивается психотическое состояние. Наблюдаются полиневриты, нарушения функции печени и почек, раздражение кожи и слизистых. На фармацевтическом заводе среди лиц, имеющих контакт с хлороформом в концентрациях 10—1000 мг/м³, у 25 % обследуемых со стажем работы 1—4 года увеличение печени, а у 5,6 % — токсический гепатит [4, с. 197]. Испытания на добровольцах (223 человека) при суточном потреблении хлороформа 0,34— 0,36 мг/кг в течение 1—5 лет показали отсутствие гепатотропных эффектов. Применение взвешенного регрессионного анализа выявило положительные корреляции между показателями смертности от рака прямой кишки и мочевого пузыря и уровнями содержания хлороформа в питьевой воде («Руководство...»). Является потенциальным канцерогеном для человека — группа 2Б («Бюллетень...»).

 9.Специфические эффекты.

 Наркотик, действующий токсически на обмен веществ и внутренние органы, в особенности на печень. Действие его сходно с ССl_4, но слабее, что, возможно, связано с меньшей способностью к образованию свободных радикалов.

 Вдыхание  хлороформа подавляет действие центральной нервной системы. Вдыхание около 900 частей хлороформа на 1 миллион частей воздуха за короткое время может вызвать головокружение, усталость и головную боль. Постоянное воздействие хлороформа может вызвать заболевания печени и почек. Приблизительно 10 % населения Земли имеют аллергическую реакцию на хлороформ, приводящую к высокой температуре тела (40 °C). Часто вызывает рвоту (частота послеоперационной рвоты достигала 75—80 %).

 Исследования  на животных показали, что у беременных крыс и мышей, которые дышали смесью, содержащей 30 частей хлороформа на 1 миллион  частей воздуха, происходили выкидыши. Также такое наблюдалось у крыс, которым давали хлороформ через рот. Следующие поколения крыс и мышей, которые вдыхали хлороформ, имели больший процент врожденных дефектов, чем у здоровых особей.

 Влияние хлороформа на размножение у людей  не изучено.

 При долгом вдыхании (2—10 минут) возможен летальный  исход.

 Возможно, канцерогенен.

 При попадании на кожу в виде жидкости или пара вызывает раздражение, дерматиты,  иногда экземы  [27].

 Повторные кратковременные воздействия хлороформа по 5 мг/м³ 6 раз в неделю вызывают выраженные изменения функции печени у мышей. При воздействии 9000 мг/м³ после 2—4 дней погибают все кролики и лишь часть кошек. Интоксикация сопровождается исхуданием, рвотой.

 На  уровне смертельных доз хлороформ  малокумулятивен: К_кум = 9,62 (Курышева и др.). На морских свинках, получавших повторно ¹/₃₀ от ЛД₅₀, отмечен выраженный кумулятивный эффект [66].

 10.Комбинированное и сочетанное действие.

 Животные. Крысам вводили в/ж ацетон, 2-бутанон, 2-пентанон, 2-гексанон и 2-гептанон в дозе 15 ммоль/кг с последующим в/б введением хлороформа в дозах 0,5 и 0,75 мл/кг. Все исследованные кетоны потенцировали гепатотоксическое действие хлороформа. Степень потенцирования коррелировала с длиной углеродной цепи кетона. Критерии гепатотоксичности — активность АлАТ и орнитинкарбамоилтрансферазы в плазме крови. Хлордекон (1,1а, 3,3а, 4,5,5,5а, 5в, 6-декахлоролактагидро-1,3,4-метено-2Н-циклобут[cd]пентален-2-он) в дозе 50 мг/кг потенцировал гепатотоксическое действие хлороформа, введенного в/ж в дозе 0,5 мл/кг через 2—3 ч. Критерий гепатотоксичности — снижение уровня цитохрома Р-450 и В₅ в печени, изменение активности АлАТ, АсАт в сыворотке крови (Hewitt et al.). Предварительная обработка фенобарбиталом резко повышала чувствительность к хлороформу по критерию смертности (Enosawa, Nakazawa). Под действием хлороформа снижение уровня ГSН в гепатоцитах более выражено у крыс, получавших предварительно фенобарбитал (Ekström, Högberg). Комбинированное применение хлороформа с оксигенацией (продолжительность воздействия 60—230 млн, концентрация хлороформа 0,5—22 %) выявило явление антагонизма [66].

 Совместное  действие хлороформа с повышенной температурой воздуха (40,4—41,0 °С) вызывало усиление токсического эффекта у кроликов [28].

 11.Поступление, распределение и выведение из организма.

   Пути поступления — ингаляционный, в/ж, через кожу. Содержится в пище (в млрд^-1): молочные продукты 1—33, мясо 1—4, рыба 5—10, печень рыбы 18, растительное масло 0,05—10, хлеб 2, фрукты и овощи 0,05—18 [78]. В ячмене, кукурузе и сорго после фумигации и проветривания при 17 °С остаточное количество хлороформа составляет 123 мг/кг, при 30 °С — 132 мг/кг. Через 60 дней хлороформ исчезал из образцов, проветривавшихся при 30 °С, а при 17 °С сохранялся на уровне 16 мг/кг. Среднесуточное поступление хлороформа с пищей, питьевой водой и воздухом для сельского жителя 14,2 мкг, для городского 15,5—17,5 мкг (Barсelona). Содержание хлороформа в организме человека составляет: в подкожном, околопочечном жире, легких, мышцах 2—25 мг/кг (Alles et al.), в печени 1 —10, жировой ткани 5—68 млрд^-1 в расчете на сырой вес [78]. В районах, где используются хлорорганические пестициды, хлороформ обнаружен в молоке кормящих женщин (Stasey et al.).

 Содержание  хлороформа в крови собак при  начальных: проявлениях наркоза 30—40 мг%, при полной анестезин 40—50 мг%; смерть при 50—70 мг%. В крови лошадей при глубоком хлороформенном наркозе 19,3 мг/л; через 5 мин после прекращения нпгаллндш содержание хлороформа падало до 50 %, а через 3 ч — до 7 % от исходного. Через 7 ч хлороформ полностью исчезал из крови. У людей при операциях с использованием хлороформа во время фазы "оглушения— в венозной крови 4—4,8 мг%; во время стадии возбуждения 4,8—6,6 мг%; на 1 ступени хирургической стадии 6,8—10,4 мг%, на 2 ступени10,4 12,6 мг % [66]. При вдыхании паров в первые 30 мин абсорбируется из воздуха человеком 74—80 % от исходной концентрации. Затем абсорбция падает до 60 %.

 Распределение в организме неравномерно. У собак  после 2,4-ч ингаляции максимальные концентрации в жировой ткани (282,0 мг%), в надпочечниках (118,5 мг%), в щитовидной железе (46,0 мг%), в головном мозге (29,8 мг%), наименьшие количества в моче (5,7 мг%). В крови примерно такое же содержание, как и в головном мозге. В эритроцитах концентрация хлороформа в 5—8 раз выше, чем в плазме. У мышей депо хлороформа в жировой ткани; меньшие количества в головном мозге, легких, почках, мышцах, крови («Руководство...»). У мышей в разных фазах беременности после 10-мин вдыхания хлороформ распределяется следующим образом: печень > дыхательные пути > мозг > почки > плацента > плод. Через 24 ч после ингаляции содержание хлороформа снижалось в 10— 100 раз. В амниотической жидкости максимальная концентрация регистрировалась через 4 ч после вдыхания. Содержание в крови после прекращения вдыхания быстро падает, через 7—8 ч обнаруживаются лишь следы [7].

 Биотрансформации подвергается от 30 до 50 % поступившего в организм хлороформа. Способностью метаболизировать этот яд, помимо печени, обладает ряд других органов (Löfberg, Tjalve). Метаболизм хлороформа осуществляется при участии цитохрома Р-450. На первой стадии образуется гидрокситрихлорметан НОСС1₃, обладающий выраженным канцерогенным действием. На второй стадии НОСС1₃ переходит в фосген — главный метаболит хлороформа (Pohl, Martin). Превращения фосгена протекают по трем направлениям: гидролиз с выделением НСl и СO₂; взаимодействие с цистеином и образованием 2-оксотиазолидин-4-карбоксилата при выделении НС1; взаимодействие с восстановленным глутатионом и образование через ряд промежуточных стадий — в качестве конечных продуктов — диглутатионилдитиокарбамата, СO₂, НС1 и окисленной формы глутатиона (Anders, Jakobson ). Индукция цитохрома Р-450 фенобарбиталом стимулирует образование фосгена в организме из хлороформа (Branchflower et al.). У мышей нефротоксичность хлороформа определяется действием его метаболитов, образующихся в корковом слое почек; у крыс этот эффект отсутствует (Smith et al.). Видовые различия в скорости превращения хлороформа определяются особенностями окислительного метаболизма. У мышей и крыс за 2 суток после воздействия меченного по углероду хлороформа в неизменном виде экскретируется с выдыхаемым воздухом 7—5 и 20 ± 5 % хлороформа соответственно; в виде СО₂ 76—79 и 66,4 % от общей дозы. У обезьян скорость биотрансформации оказалась минимальной: в неизмененном виде выделялось 79 ± 3 %, в виде СО₂ — 10 ± 2 %. Эти данные объясняют выраженный канцерогенный эффект хлороформа у мышей, у которых скорость образования метаболитов, обладающих онкогенным действием, в 20 раз больше, чем у человека (Рarke).

 С мочой  и калом выделяется 0,003 % от введенной дозы [7]. Возможно выделение хлороформа через кожу с потом, однако общее количество яда, выделяемого таким путем, ничтожно мало [31 ]. В выдыхаемом воздухе людей, не имевших производственного контакта с хлороформом, содержание его составляет 11 мкг/ч [16].

 12.Гигиенические нормативы.

   Атмосферный воздух: ПДК_сс = 0,03 мг/м³; класс опасности 2 [Н-3]. Вода водоисточников: ВДК =0,06 мг/л (с.-т.); класс опасности 2 [Н-7].

 Предложена  ПДКр.з. =1,0 мг/м³ (Курышева и др.).

 Во  Франции ПДКр.з. в зависимости от продолжительности воздействия составляет 250—25 мг/м³, в США 50 мг/м³ («Cah/ notes...»).

 13.Методы определения.

   В воздухе. Применяется ГХ и масс-спектрометрия (Santoro et al.). Чувствительность ГХ метода 0,05 мкг; метод специфичен; определению не мешает присутствие 1,2-дихлорэтана, четыреххлористого углерода и трихлорэтилена. В сложных газовых смесях. Хромато-масс-спектрометрический метод; чувствительность 1 мкг/м³. В жидких и газообразных смесях с 2-бром-1,1,1-трифтор-2-хлорэтаном определяется с помощью ГЖХ. В воде. ГХ метод; чувствительность — 0,5 мкг/л (Вирясов и др.). В питьевой воде — с использованием флуорометрического (Okamura et al.) и ГХ методов; чувствительность ГХ метода 0,0001—0,01 мг/л [11 ]. В биологическом материале. ГЖХ; метод специфичен; определение возможно в присутствии хлорэтана, 1-хлорпропана, 1-хлорбутана, четыреххлористого углерода, дихлорметана, тетрахлорэтилена, 1,2-дихлорэтана, хлорбензола ([66]; Pasat, Мatei; Reddrop et al.). Сохраняет значение микродиффузионный метод; он не специфичен; определению мешает присутствие в материале других хлорированных углеводородов; ошибка метода ±5 % [7].

 14.Меры профилактики. Индивидуальная защита.

 Меры  профилактики. Ограничение применения хлороформа в качестве растворителя и обезжиривающего средства, особенно в быту. Дальнейшее совершенствование технологических процессов получения и применения Ч. У. тщательная герметизация оборудования, эффективная местная и общая вентиляцияя. Соответствующий маркировка с указанием на ядовитость. Не применять огнетушители с Ч. У. в малых замкнутых помещениях без противогазов. При опасности действия высоких концентраций (закрытая аппаратура, колодцы и т. п.) — см. «Инструкцию по технике безопасности при проведении работ в замкнутых аппаратах на предприятиях химической промышленность:; (М., Пл.!); Липовую инструкцию по организации безопасною проведения газоопасных работ» (М., 1985); «Памятку рабочим, выполняющим газоопасные работы» (Черкассы,  1985). О мерах предосторожности при транспортировке, выгрузке, хранении см. «Санитарные правила проектирования, оборудования и содержания складов для хранения сильнодействующих ядовитых веществ (СДЯВ)» (М., 1965), а также «Правила перевозки грузов» (М., 1967). При использовании для фумигации зерна — см. Гексахлорбензол, а также методические указания «Организация и контроль за содержанием остаточных количеств пестицидов в плодах, овощах и продуктах их переработки» (М., 1986). При использовании в производстве синтетических волокон — см. методические рекомендации «Основные вопросы гигиены труда и ранняя диагностика профессиональной заболеваемости в производстве шерстяных и синтетических волокон» (Фрунзе, 1979).