Хромосомные болезни: классификация и синдромы

       Первое наблюдение о связи  данного синдрома с хромосомным  нарушением было сделано еще  в 1963 году Buehler ссоавторами, которые  обнаружили у пациента с синдромом  Прадера-Вилли транслокацию одной  из хромосом группы D. После внедрения  методов дифференциальной окраски хромосом стало очевидным, что в перестройку при данном синдроме вовлечена хромосома 15 (Zuffardi et al., 1978). В начале 80-х годов было установлено, что большинство больных имеют различные структурные аномалии хромосомы 15, в основном микроделеции в проксимальном участке длинногоплеча (сегменты 15q11.2-q12). В 1986 году Butler с соавторами при анализе хромосомного полиморфизма (гетероморфизма) гомологов хромосомы 15 обнаружили, что интерстициальная делеция при этом заболевании всегда затрагивает хромосому отцовскою происхождения. Это наблюдение было подтверждено с помощью молекулярных методов в 1990 году (Mageniset al., 1990; Zori et al., 1990). Однако были обнаружены пациенты с типичным синдромом Прадера-Вилли без каких-либоструктурных нарушений хромосомы 15. В 1989 году Nicholls с соавторами показали, что у больных с синдромомПрадера-Вилли без микроделеции выявляется однородительская дисомия - ОРД (англ. - uniparental disomy - UPD, т.е. наличие двух гомологичных хромосом от одного родителя) хромосомы 15 материнскою происхождения.

       Объяснить цитогенетические находки  при Прадера-Вилли синдроме удалось  с помощью молекулярно-генетическогоанализа  критической области хромосомы  15q11.2-q12, вовлекаемой в перестройки.  В настоящее время данный синдром рассматривается как типичное заболевание геномного импринтинга - эпигенетического процесса, дифференциально маркирующего материнские и отцовские гомологичные хромосомы, что приводит к разному фенотипическому проявлению мутаций у потомства, унаследованных от матери или отца. В участках генома подверженных импринтингу экспрессируется только один из двух аллелей - отцовский или материнский (моно-аллельная экспрессия генов), а второй аллель подавляется или импринтируется. В настоящее время установлено, что кандидатным геном данного синдромаявляется ген полипетида-N малого ядерного рибонуклеопротеина (англ. - Small Nuclear Ribonucleoprotein Polypeptide N - SNRPN), который экспрессируется только с отцовской 15 хромосомы, но не функционирует на материнском гомологе. Нарушение работы единственного функционирующего гена на отцовской хромосоме 15 вследствие делеции или перестройки критической области, содержащей ген SNRPN, приводит к развитию синдрома Прадера-Вилли. В случае однородительской дисомии хромосомы 15 материнского происхождения обе копии материнских генов являютсянеактивными, т.е. имеет место функциональная нуллисомия по гену SNRPN, что также приводит к развитию данногозаболевания.

       Синдром Энгельмана (синдром  "счастливой куклы"). Описан в 1965 году. Основными признаками заболевания являются: необычный и частый смех, специфичное лицо с гримасой улыбки, повторяющиеся кукольные стереотипные движения, отсутствие речи. Имеется выраженная умственная отсталость. Большинство больных имеют микроделецию 15q11-q13, но эта делеция всегда материнского происхождения. Обнаружены также пациенты с типичным синдромом Энгельмана безмикроделеции, у которых выявляется однородительская дисомия хромосомы 15 отцовскою происхождения.

       Ретинобластома. Больные с ретинобластомой - злокачественной опухолью сетчатки глаза, составляют 0,6-0,8% от числавсех больных с онкозаболеваниями. Это первая опухоль, для которой установлена связь с хромосомной патологией. Цитогенетически при данном заболевании выявляется микроделеция 13 хромосомы, сегмента 13q14. Кроме микроделеции встречаются мозаичные формы и транслокационные варианты. Описано несколько случаев транслокации сегмента 13 хромосомы на Х-хромосому. Не отмечено корреляции между размерами делецированного фрагмента и фенотипическими проявлениями. Заболевание обычно начинается в возрасте около 1,5 лет и первыми признаками являются свечение зрачков, вялая реакция зрачка на свет, а затем и снижение зрения вплоть до слепоты. Осложнениями ретинобластомы являются отслойка сетчатки, вторичная глаукома. В1986 году в критическом сегменте 13q14 обнаружен ген-супрессор опухоли RB1, который явился первым ан­тионкогеном, обнаруженным у человека.

       Синдром Миллера-Диккера. Описан в 1963 году. Наиболее важным диагностическим признаком является микроцефалия. Убольных отмечается высокий лоб, суженый в височных областях, антимонголоидный разрез глаз, рот рыбы, гипертелоризм, микрогнатия, имеется поперечная ладонная складка и низкопосаженные дефор­мированные ушные раковины. Описаныврожденные пороки сердца агенезия почек, атрезия двенадцатиперстной кишки, паховые грыжи. На аутопсииобнаруживается лиссэнцефалия - отсутствие борозд и извилин в больших полушариях головного мозга. Выявляется также недоразвитие серого вещества мозга. Большинство больных погибает в раннем детском возрасте. Цитогенетически характеризуется микроделецией в 17-й хромосоме, сегмента 17р13.3.

       Синдром Вильямса (лицо "эльфа"). Описан в 1961 году. Популяционная частота 1 на 10000. Выделяют 2 группы больныхс данным синдромом: 1) классическая форма с делецией 7q11, которая обнаруживается в 96% случаев; 2) более редкая форма, при которой обнаруживаются делеции в 11 и 22 хромосомах - 11q13-q14 и 22q-, выявляемые в основном с помощью молекулярно-цитогенетических методов исследования. Основными диагностическими признаками синдрома являются: необычное лицо, эпикант, отечность век, короткий нос с открытыми вперед ноздрями, полные щеки, микрогения. Патология внутренних органов включает надклапанный стеноз аорты, дефекты перегородок сердца, стеноз легочной артерии. Умственная отсталость различной степени, разнообразные психические нарушения, низкий интеллект. С возрастом заболевание утяжеляется.  

     Моногенные  заболевания, проявляющиеся  хромосомной нестабильностью

     Ранее считалось, что ДНК хромосом эукариот достаточно стабильна и изменяется лишь в результате весьма редких мутационных событий. Однако к настоящему времени установлены новые типы изменчивости генома, отличающиеся почастоте и механизмам от обычного мутационного процесса. Одним из проявлений нестабильности генома на клеточном уровне является хромосомная нестабильность. Нестабильность хромосом оценивают по увеличению спонтанной и/или индуцированной частоте хромосомных аберраций и сестринских хроматидных обменов (СХО). Впервые повышенная частота спонтанных хромосомных аберраций была показана в 1964 году у больных с анемией Фанкони, а повышеннаячастота СХО была обнаружена при синдроме Блюма. В1968 году было установлено, что пигментная ксеродерма - фотодерматоз, при котором повышена частота индуцированных УФ-облучением хромосомных аберраций, связана снарушением способности клеток репарировать (восстанавливать) свою ДНК от повреждений, вызванных УФ-облучением.

       В настоящее время известно  около полутора десятков моногенных  нозологических форм, связанных с повышенной ломкостью хромосом. При этих заболеваниях нет специфических участков хромосомных повреждений, однако повышаетсяобщая частота аберраций хромосом. Молекулярный механизм данного явления чаще всего свя­зан с дефектами отдельных генов, кодирующих ферменты репарации ДНК.

       Поэтому большинство болезней, сопровождающихся  хромосомной нестабильностью, называют  еще болезнями репарации ДНК.  Несмотря на то, что по своим  клиническим проявлениям эти  болезни различны, для всех них  характерны повышенная склонность к злокачественным новообразованиям, признаки преждевременного старения, неврологические расстройства, иммунодефицитные состояния, врожденные пороки развития, кожные проявления, нередко наблюдается умственная отсталость. Помимо мутаций генов репарации ДНК в основеболезней с хромосомной нестабильностью могут лежать дефекты и других генов, обеспечивающих стабильность генома. В последнее время накапливается все больше данных о том, что помимо заболеваний, проявляющихся нестабильностью структуры хромосом, имеются и моногенные дефекты, приводящие к болезням с нестабильностью числа хромосом. В качестве такой самостоятельной группы моногенных болезней можно выделить редкие патологические состояния, указывающие на неслучайный, наследственно обусловленный характер нерасхождения хромосом в соматических клетках входе эмбриогенеза. При цитогенетическом исследовании у этих больных в небольшой части клеток (обычно в 5-20%) выявляется соматический мозаицизм сразу по нескольким хромосомам набора или у одной супружеской пары может быть несколько сибсов с хромосомным мозаицизмом. Предполагается, что такие больные являются "митотическими мутантами" по рецессивным генам, контролирующим отдельные этапы прохождения митоза. Нет сомнения втом, что большинство подобного рода мутаций являются летальными, а выжившие индивиды имеют относительно легкие формы патологии клеточного деления. Несмотря на то, что указанные выше заболевания обусловлены дефектами отдельных генов, проведение цитогенетического исследования у больных с подозрением на данную патологию поможет врачу в дифференциальной диагностике этих состояний.  

     Заболевания с нестабильностью  числа хромосом

     Синдром Ротмунда-Томсона (MIM 268400). Характеризуется врожденной пойкилодермией (телеангиэктазия игиперпигментация кожи разных оттенков), ювенильной катарактой, врожденными дефектами костей, контрактурами мягкихтканей, аномалиями роста волос гипогонадизмом, гиподонтией, анемией и остеогенными саркомами. У таких больныхчасто отмечается соматический мозаицизм по трисомии хромосомы 8 в небольшом проценте клеток.

       Мозаичная смешанная анеуплоидия  с микроцефалией (MIM 257300). Характеризуется  микроцефалией, умственной отсталостью  и задержкой роста. При цитогенетическом  анализе в лимфоцитах и фибробластах  выявляется мозаицизм поразным хромосомам (чаще трисомии) вследствие нерасхождения или анафазного отставания хромосом. Описаны каксемейные случаи, так и отдельные больные с мозаицизмом одновременно по нескольким хромосомам набора.

     Заболевания с нестабильностью  структуры хромосом

     Синдром Блюма (MIM 210900). Описан в 1954 году. Основными диагностическими признаками являются: низкий вес прирождении, задержка роста, узкое лицо с эритемой в виде бабочки, массивный нос, склонность к злокачественным новообразованиям. Умственная отсталость отмечается не во всех случаях. Цитогенетически характеризуется увеличением числа сестринских хроматидных обменов (СХО) на клетку до 120-150, хотя в норме их число непревышает 6-8 обменов на 1 клетку. Кроме того, с высокой частотой обнаруживаются хроматидные разрывы, а также дицентрики, кольца и хромосомные фрагменты. У больных обнаруживаются мутации в гене ДНК-лигазы 1, локализованномна 19 хромосоме- 19q 13.3, однако ген синдрома Блюма картирован в сегменте 15q26.1.

     Синдром Луи-Бар (атаксия-телеангиэктазия). Заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Описано в 1941 году. Популяционная частота 1 на 30000. Основными диагностическими признаками являются: мозжечковая атаксия, телеангиэктазии на конъюктиве, открытых участках тела и слизистой оболочке твердого и мягкого неба, нистагм, иммунодефицит, склонность к злокачественным новообразованиям. Больные часто погибают от легочных инфекций. Цитогенетически у большинства больных обнаруживается повышенный уровень спонтанных хромосомных аберраций, атакже повышена частота транслокаций с преимущественным вовлечением хромосом 7 и 14. Синдром Луи-Бар имеет несколько комплементационных групп (А, С, D и E-MIM 208900,208905,208910 и 208920 соответственно), картированных всегменте 11q22.3, которые могут быть связаны либо с внутригенными мутациями, либо с мутациями отдельных генов, кластеризованных в данном сегменте.

     Анемия  Фанкони. Заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Описано в 1927 году. Основныедиагностические признаки: панцитопения, гипоплазия лучевой кости и большого пальца, задержка роста и развития, гиперпигментация кожи в паховой и подмышечных областях. Кроме того, отмечаются гипоплазия костного мозга, склонность к лейкозам, гипоплазия наружных половых органов, крипторхизм. Цитогенетически характеризуется множественными хромосомными аберрациями - разрывами хромосом и хроматидными обменами. Это генетически гетерогенное заболевание, т.е. клинически сходный фенотип обусловлен мутациями разных генов. Су­ществует по крайней мере 7 форм этого заболевания: A (MIM 227650) ген локализован в сегменте 16q24.3; В (MIM 227660) - локализация гена неизвестна; С (MIM 227645) - 9q22.3; D (MIM227646) -Зр25.3; E(MIM 600901)-6p22; F (MIM 603467)-11р15; G (MIM 602956) 9р13. Наиболее часто встречается форма А - около 60% больных.

       Синдром Вернера (синдром преждевременного старения). Заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования MIM 277700). Описано в 1904 году. Основными диагностическими признаками являются: преждевременное поседение иоблысение, атрофия подкожной жировой клетчатки и мышечной ткани, склеродермия, ка­таракта, ранний атеросклероз, эндокринная патология (сахарный диабет). Характерны бесплодие, гинекомастия, аменорея, высокий голос, склонность к злокачественным новообразованиям. Больные умирают в возрасте 30-40 лет. Цитогенетически характеризуется клеточнымиклонами с разными хромосомными транслокациями (мозаицизм по различным транслокациям). Ген заболевания локализован в сегменте 8р11-р12.

       Синдром Робертса (MIM 268300). Описан в 1919 году. Основными диагностическими признаками являются: дефектыверхних и нижних конечностей (от редукции до фокомелии), наиболее часто отсутствуют кости предплечья и голени, длинарук вдвое меньше нормы. Кроме того, выражены расщелина губы и неба, микроцефалия, редкие серебристо-белые волосы, деформированные ушные раковины. Из внутренних пороков отмечается двурогая матка, поликистоз почек, ВПС. Большинство детей с синдромом Робертса рождаются мертвыми или погибают в неонатальном периоде. Цитогенетически характеризуется преждевременным расхождением хроматид в центромерных районах хромосом и разрыхлениемцентромер. Кроме того, у больных выявляется много анеуплоидных клеток с потерей разных хромосом, а также повышенная частота образования микроядер и дольчатых интерфазных ядер, что свидетельствует о том, что синдром Робертса является "митотическим мутантом".

       Синдром Ниймегена (Nijmegen Breakage Syndrome - NBS). Аутосомно-рецессивное заболевание (MIM 251260), характеризующееся задержкой роста, микроцефалией, характерным лицом, иммунодефицитом, пятнами цвета "кофе с молоком" на коже, дисгенезией гонад, выраженной умственной отсталостью и предрасположенностью к онкологическим заболеваниям. Культивируемые клетки от больных с данным синдромом гиперчувствительны к ионизирующему облучению. Цитогенетически характеризуется повышенной частотой хромосомных аномалий с преимущественным поражением хромосом 7 и 14. Ген, картированный в сегменте 8q21, кодирует белок нибрин, который участвует в репарациидвунитчатых разрывов ДНК.