Хромосомные болезни: классификация и синдромы

       Синдром ICF (акроним от англ. Immune deficiency - иммунодефицит, Centromeric instability- нестабильность центромерного гетерохроматина, Facial dysmorphism - лицевые аномалии). Аутосомно-рецессивное заболевание (MIM242860), основными клиническими признаками которого являются лицевые аномалии, дефицит IgA и Т-клеток, инфекции верхних дыхательных путей и склонность к злокачественным новообразованиям. Цитогенетически характеризуется нестабильностью центромерных гетерохроматиновых районов хромосом 1, 9,16 и реже - 2 и 10, с образованием множественных ветвящихся структур. Недавно было обнаружено, что в основе этиологии синдрома лежит мутация гена, картированного в сегменте 20q12, который кодирует ДНК-метилтрансферазу ЗВ типа (DNMT3B). Мутация этого гена приводит к нарушению метилирования классической сателлитной ДНК, локализованной в центромерных гетерохроматических районах, что и приводит к нестабильности этих участков генома, выявляемой на хромосомном уровне.

       Порокератоз Мибелли. Заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования (MIM 175800). Проявляется в видекожной сыпи с кратерообразно углубленными участками атрофии и центробежно распространяющимися кожнымилоскутами, окруженными узкими роговыми гребнями. Начинается в среднем возрасте и может приво­дить к раку кожи, особенно на конечностях. Обнаруживается высокая частота хромосомных нарушений в фибробластах кожи. Часто повреждается сегмент Зр14-р12.

       Птицеголовая карликовость  или синдром Секеля. Заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования (MIM210600). Характеризуется низким весом при рождении, карликовостью, маленькой головой, клювовидным носом, большими глазами, узким лицом, умственной отсталостью, маленьким мозгом, панцитопенией и повышенной частотой хромосомных аберраций.

       Рассмотренные выше заболевания проявляются повышенной частотой хромосомных аберраций, которые, как правило, не связаны с повреждением строго определенных хромосом и хромосомных сегментов (за исключением синдромов Луи-Бар и Ниймегена). Однако в хромосомах человека имеется достаточно большое количество сайт-специфическихломких участков, экспрессия которых существенно зависит от условий культивирования клеток и молекулярная природакоторых только сейчас начинает проясняться.

     Синдром ломкой Х-хромосомы

     Как правило, разрывы хромосом или пробелы хроматид, возникающие с повышенной частотой в тех или иных конкретных хромосомных сегментах (так называемые ломкие участки или фрагильные сайты хромосом), не связаны с какими-либо заболеваниями. Однако из этого правила есть исключение. В1969 году американский иссле­дователь Lubs у больных ссиндромом, сопровождающимся умственной отсталостью, обнаружил наличие специфического цитогенетического маркера - в дистальной части длинного плеча Х-хромосомы в сегменте Xq27.3 в отдельных клетках обнаруживался разрывили пробел хроматид. Позднее было показано, что первое клиническое описание семьи с синдромом, в котором умственная отсталость является ведущим клиническим признаком, был описан еще в 1943 году английскими врачами Purdon Martin и Julia Bell. Синдром Мартина-Белл или синдром ломкой Х-хромосомы характеризуется ломкой (фрагильной) Х-хромосомой в сегменте Xq27.3, которая выявляется в специальных условиях культивирования клеток в среде с дефицитомфолиевой кислоты. Фрагильный сайт при этом синдроме получил обозначение FRAXA. Основными диагностическимипризнаками заболевания являются: умственная отсталость, прогнатизм, широкое лицо с чертами акромегалии, большие оттопыренные уши, макроорхидизм в постпубертатном периоде, аутизм, гиперкинезы, плохая концентрация внимания, дефекты речи, более выраженные у детей. Отмечаются также аномалии соединительной ткани с гиперрастяжимостьюсуставов и пролапсом митрального клапана. Относительно полный спектр клинических признаков имеют только 60% мужчин с фрагильной Х-хромосомой, 10% больных не имеют лицевых аномалий, 10% имеют только умственную отсталость без других признаков, а 30% больных не имеют макроорхидизма.

       Синдром фрагильной Х-хромосомы интересен своим необычным наследованием и высокой популяционной частотой (1 на 1500-3000). Необычность наследования состоит в том, что только 80% мужчин, носителей мутантного гена, имеют клинические и клинические признаки заболевания, а остальные 20% как клинически, так и цитогенетически нормальны, хотя после передачи мутации своим дочерям могут иметь пораженных внуков. Этих мужчин называют трансмиттерами, т.е. передатчиками неэкспрессированного мутантного гена, который становится экспрессируемым в последующих поколениях. Кроме того, имеется 2 типа женщин - гетерозиготных носителей мутантного гена: а) дочери мужчин-трансмиттеров, неимеющих симптомов заболевания, у которых не выявляется фрагильная X хромосома; б) внучки нормальных мужчин-трансмиттеров и сестры пораженных мужчин, которые обнаруживают клинические признаки заболевания в 35% случаев. Таким образом, мутация гена при синдроме Мартина-Белл существует в двух формах, отличающихся по своей пенетрантности: первая форма-фенотипически не проявляющаяся премутация, которая переходит в полную мутациювторая форма при прохождении через женский мейоз. Обнаружена четкая зависимость развития умственной отсталости отположения индивида в родословной. При этом хорошо прослеживается явление антиципации - более тяжелого проявления заболевания в последующих поколениях.

       Молекулярный механизм мутации  стал понятен в 1991 году, когда был охарактеризован ген, ответственный за развитиеданного заболевания. Ген получил название FMR1 (англ. - Fragile site Mental Retardation 1 - ломкий участок хромосомы, связанный с развитием умственной отсталости 1 типа). Было установлено, что в основе клинических проявлений ицитогенетической нестабильности в локусе Xq 27.3 лежит многократное увеличение в первом экзоне гена FMR-1 простого тринуклеотидного повтора CGG. У нормальных людей число этих повторов в Х-хромосоме колеблется от 5 до 52, а у больных их число составляет 200 и более. Такое явление резкого, скачкообразного изменения числа CGG-повторов у больных получило название экспансии числа тринуклеотидных повторов.

     Показано, что экспансия CGG-повторов существенно  зависит от пола потомка, она заметно увеличена при передачи мутации от матери к сыну. Важно отметить, что экспансия нуклеотидных повторов является постзиготическим событием и возникает на очень ранних стадиях эмбриогенеза Кроме ломкого сайта FRAXA в дистальнойчасти длинного плеча Х-хромосомы в настоящее время идентифицировано еще 3 других ломких участка - FRAXE, FRAXF и RFAXD. Первые два связаны с аномалиями развития, а ломкий участок RFAXD, расположенный недалеко от сайта FRAXA, выявляется с частотой 1-2% у нормальных лиц и может приводить к ложно-позитивной диагностике синдрома.