Нарушения обмена билирубина. Типы желтух и способы их диагностики. Нарушения синтеза гема

Нарушения обмена билирубина.  Типы желтух и способы их диагностики.  Нарушения синтеза гема. Порфирии. Биохимические основы канцерогенеза. 
 

Выполнил: Сапенов А. О.

Гр.239ОМФ

Проверила: Олжаева Р. Р.  

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ г. СЕМЕЙ 
 

2010 год 

План 

1. Введение
2. Желтуха
3. Билирубин
• -Нарушения обмена
• -Неконъюгированный билирубин связан с альбумином
• -Особенности обмена билирубина в постнатальном периоде
• -Патогенез транзиторной желтухи новорожденных
• -Отличия патологической и физиологической желтухи
• -Непрямая гипербилирубинемия

4. нарушение конъюгации билирубина
5. гиперпродукция билирубина,
6. увеличение реабсорбции билирубина в кишечнике.

7. Виды желтухи
• -Печеночную
• -Подпеченочную
• -Надпеченочную
8. Патогенез
9. Диагностика
10. Лечение
11. Заключение
12. Список литературы

Введение 

В данной работе будет рассмотрена причина  и механизм развития желтухи.

Желтуха (болезнь  Госпела) (лат. icterus) — желтушное окрашивание кожи и видимых слизистых оболочек, обусловленное повышенным содержанием в крови и тканях билирубина. 

Желтуха 

Желтуха (болезнь Госпела) (лат. icterus) — желтушное окрашивание кожи и видимых слизистых оболочек, обусловленное повышенным содержанием в крови и тканях билирубина. 

Желтуха (истинная) — симптомокомплекс, характеризующийся желтушным окрашиванием кожи и слизистых оболочек, обусловленный накоплением в тканях и крови билирубина. Истинная желтуха может развиться в результате трёх основных причин:

1. чрезмерного разрушения эритроцитов и повышенной выработки билирубина — гемолитическая или надпечёночная желтуха;
2. нарушения улавливания клетками печени билирубина и связывания его с глюкуроновой кислотой — паренхиматозная или печёночноклеточная желтуха;
3. наличия препятствия к выделению билирубина с желчью в кишечник и обратного всасывания связанного билирубина в кровь — механическая или подпечёночная желтуха

Билирубин 

Билирубин - важнейший желчный пигмент. Его образование начинается в гистиоцитарно-макрофагальной системе при разрушении гемоглобина и отщеплении от него гема. 
 
 

Гем теряет железо и превращается в биливердин, при восстановлении которого образуется билирубин в комплексе с белком.  

Гем - простетическая группа гемоглобина

Основная  часть (80—85%) билирубина образуется из гемоглобина и лишь небольшая  часть — из других гемсодержащих белков, например цитохрома Р450. Образование билирубина происходит в клетках ретикулоэндотелиальной системы. Ежедневно образуется около 300 мг билирубина. 

Преобразование  гема в билирубин происходит с участием микросомального фермента гемоксигеназы, для работы которого требуются кислород и НАДФН. Расщепление порфиринового кольца происходит селективно в области метановой группы в положении а (рис. 12-2). Атом углерода, входящий в состав a-метанового мостика, окисляется до моноксида углерода, и вместо мостика образуются 2 двойные связи с молекулами кислорода, поступающими извне. Образующийся в результате этого линейный тетрапиррол по структуре является IX-aльфа-биливердином. Далее он преобразуется биливердинредуктазой, цитозольным ферментом, в IX-aльфа-билирубин. Линейный тетрапиррол такой структуры должен растворяться в воде, в то время как билирубин является жирорастворимым веществом.

Растворимость в липидах определяется структурой IX-aльфа-билирубина — наличием 6 стабильных внутримолекулярных водородных связей. Эти связи можно разрушить спиртом в диазореакции, в которой неконъюгированный(непрямой) билирубин превращается в конъюгированный(прямой). In vivo стабильные водородные связи разрушаются этерификацией с помощью глюкуроновой кислоты.

Около 20% циркулирующего билирубина образуется не из гема зрелых эритроцитов, а из других источников. Небольшое количество поступает из незрелых клеток селезёнки и костного мозга. При гемолизе это количество увеличивается. Остальной билирубин образуется в печени из гемсодержащих белков, например миоглобина, цитохромов, и из других неустановленных источников. Эта фракция увеличивается при пернициозной анемии, эритропоэтической уропорфирин и при синдроме Криглера-Найяра. 

Из органов  где образовался билирубин в  соединении с альбумином транспортируется кровью в печень, где происходит его конъюгация с глукуроновой кислотой.  Это реакция катализируется ферментом УДФ-глюкуронилтрансферазой. Большая часть билирубина соединяется с двумя молекулами глюкуроновой кислоты, образуя диглюкуронид билирубина. Конъюгация с глюкуроновой кислотой существенно изменяет свойства билирубина. Билирубин не растворим в воде, именно поэтому он транспортируется кровью в соединение с альбумином. Билирубинглюкуронид растворим в воде  и легко выводится с желчью в кишечник. Билирубин токсичен, особенно для мозга, глюкурониды билирубина не токсичны.

В кишечники  от билирубинглюкуронидов под действием бактериальных ферментов гидролитически отщепляется глюкуроновая кислота, а вновь образовавшийся билирубин восстанавливается по некоторым двойным связям, образуя две группы продуктов: уробилиногены и стеробилиногены. Основная часть этих веществ выводится с калом(95%). Остальная часть всасывается из кишечника в кровь и затем вновь попадает в желчь, а частично выводится через почки. Эти вещества –бесцветны, в кале и моче они окисляются кислородом воздуха и превращаются в уробилины и стеркобикилины, имеющие желтую окраску. 

Нарушения обмена 

Билирубина  касается как его образование, так  и выделения. Признаки нарушенного  обмена билирубина является повышение  его количества  в плазме крови, норма равна 0,1-1 мг\дл- билирубинемия и окраска растворенным билирубином кожи, склер, слизистых и серозных оболочек, внутренних органов. При этом  в купферовских и печеночных клетках, в эпителии и просветах почечных канальцев определяются зерна и глыбки желточного пигмента. 

Неконъюгированный билирубин связан с альбумином 

• Непрямой  билирубин- реагирует лишь после  добавления спирта, которой освобождает  его из соединения с альбумином.

 

• Прямой  билирубин- глюкурониды билирубина определяются и без добавления спирта.

Особенности обмена билирубина в  постнатальном периоде 

У новорожденного метаболизм билирубина имеет особенности, которые при определенных условиях способствуют накоплению пигмента в  крови и облегчают его проникновение  в ткани. 
Этот возрастной период характеризуется повышенным образованием билирубина из эритроцитов с фетальным гемоглобином из-за меньшей продолжительности их жизни (70-80 дней) и из незрелых эритроцитов в костном мозге -нормобластов, ретикулоцитов.

Во внутриутробном периоде развития билирубин практически  не подвергается конъюгации, что в  настоящее время объясняют отсутствием  в печени плода лигандина и Z-протеина, обеспечивающих захват билирубина гепатоцитами, и угнетением активности ферментов уридиндифосфодегидрогеназы и глюкуронилтрансферазы гормонами беременных. Основным органом, осуществляющим выведение билирубина из организма плода, является плацента. Концентрация билирубина в плазме плода низкая. Благодаря концентрирующей способности плаценты гемолитическая болезнь не сопровождается значительным повышением билирубина в плазме крови, даже при тяжелой отечно-анемичной форме заболевания.  

Для конъюгированного (прямого) билирубина плацента непроницаема в обоих направлениях, в связи  с чем при фетальном гепатите у плода можно наблюдать желтушное  прокрашивание околоплодных вод, оболочек последа и кожи. 
Неконъюгированный билирубин является постоянным компонентом мекония, даже у плодов с атрезией желчных ходов. Механизм поступления желчных пигментов в просвет кишечника плода недостаточно ясен. Видимо, следует согласиться с мнением, что у плода способностью образовывать глюкурониды обладает слизистая оболочка желудка и кишечника.

После рождения в крови ребенка нарастает  содержание билирубина в связи с  транзиторной неспособностью печени новорожденных  к конъюгации. В активизации ферментов  глюкуронизации после родов определенную роль играют выпадение тормозящих влияний гормонов беременности и накопление в крови неконъюгированного билирубина.

"Запуск" системы конъюгации билирубина (образование  лигандина и Z-протеина, активизация ферментов уридиндифосфоглюкозодегидрогеназы, глюкуронилтрансферазы гепатоцита и билирубинглюкуронилтрансферазы желчных канальцев) происходит в норме за период от нескольких часов до нескольких дней после рождения. Однако активность конъюгирующей системы печени нарастает медленно и достигает уровня взрослых к концу 3-4-й недели жизни. Вместе с тем в первые 3 дня жизни у здоровых доношенных детей только из эритроцитов образуется 410 мкмоль/л, или 24 % билирубина. В действительности же в период максимума физиологической желтухи количество билирубина составляет 103-131 мкмоль/л. Это свидетельствует о выведении печенью новорожденного неконъюгированного билирубина. Исследования подтверждают наблюдение, что в кале новорожденных первых дней жизни содержится до 50 % изомеров билирубина IX-β IX-γ и IX-σ, которые в отличие от изомера IX-α растворимы в воде и, видимо, экскретируются печенью в желчь в неконъюгированном состоянии. Возможно, в первые дни жизни сохраняется и внепеченочная конъюгация билирубина (почки, слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта). В результате у здоровых новорожденных, независимо от массы тела при рождении, в течение 3-4 дней жизни исчезает физиологическая гипербилирубинемия

Патогенез транзиторной желтухи  новорожденных. 

 

• Повышенным  образованием билирубина (137-171 мкмоль/кг/сут у новорожденных в первые сутки жизни и 60 мкмоль/кг/сут. - у взрослых) вследствие: а) укороченной продолжительности жизни эритроцитов из-за преобладания эритроцитов с фетальным гемоглобином; б) выраженного неэффективного эритропоэза; в) повышенного образования билирубина в катаболическую фазу обмена из неэритроцитарных источников гема (миоглобин, печеночный цитохром и др.).
• Пониженной функциональной способностью печени, проявляющейся в: а) сниженном захвате непрямого билирубина гепатоцитами; б) низкой способности к глюкуронированию билирубина из-за низкой активности глюкуронилтрансферазы и уридиндифосфоглюкозодегидрогеназы в основном по причине угнетения их гормонами матери; в) сниженной способности к экскреции билирубина из гепатоцита.
• Повышенным поступлением непрямого билирубина из кишечника в кровь в связи с: а) высокой активностью β-глюкуронидазы в стенке кишечника; б) поступлением части крови от кишечника через венозный (аранциев) проток в нижнюю полую вену, минуя печень, т.е. нарушением гепатоэнтерогенной циркуляции билирубина; в) стерильностью кишечника и слабой редукцией желчных пигментов.
• Имеются генетические и этнические особенности течения транзиторной желтухи новорожденных: в некоторых семьях, а также в азиатских странах (Китай, Корея, Япония и др.), у американских индейцев, греков максимальные цифры билирубина более высокие (вплоть до 239 мкмоль/л). 
  

Отличия патологической и  физиологической  желтухи. 

• Имеются при рождении или появляются в  первые сутки либо на второй неделе жизни;
• сочетаются с признаками гемолиза (анемия, высокий ретикулоцитоз, в мазке крови - ядерные эритроидные формы, избыток сфероцитов +++, ++++), бледностью, гепатоспленомегалией;
• длятся более 1 недели у доношенных и более 2 недель у недоношенных детей;
• протекают волнообразно (желтизна кожных покровов и слизистых оболочек нарастает по интенсивности после периода ее уменьшения или исчезновения);

• темп  прироста (нарастания) неконъюгированного билирубина (непрямой билирубин) составляет более 9 мкмоль/л/ч (0,5 мг%/ч) или 137 мкмоль/л/сут (8 мг%/сут);
• уровень непрямого билирубина в сыворотке пуповинной крови - более 60 мкмоль/л (3,5 мг%) или 85 мкмоль/л (5 мг%) - в первые 12 часов жизни, 171 мкмоль/л (10 мг%) - на 2-е сутки жизни, максимальные величины непрямого билирубина в любые сутки жизни превышают 221 мкмоль/л (12,9 мг%);
• максимальный уровень билирубин-диглюкуронида (прямой билирубин) - более 25 мкмоль/л (1,5 мг%).