Нарушения обмена билирубина. Типы желтух и способы их диагностики. Нарушения синтеза гема

Непрямая  гипербилирубинемия 

1. нарушение конъюгации билирубина
2. гиперпродукция билирубина,
3. увеличение реабсорбции билирубина в кишечнике. 
    
   

Нарушение конъюгации билирубина  

Для конъюгационных желтух типично возникновение желтухи у новорожденного в возрасте более 24 ч за счет повышения уровня непрямой фракции билирубина, отсутствие гепато- и спленомегалии, анемии и ретикулоцитоза, обычная окраска кала и мочи. 
 
К основным причинам нарушения конъюгации билирубина относят:

1) поступление  в кровь ребенка (от матери  во время родов или через  грудное молоко или в результате  непосредственного лечения ребенка)  лекарственных препаратов, конкурирующих  с билирубином за глюкуронилтрансферазу (окситоцина, оксациллина, цефалоспоринов и др.);

2) замедленное  "созревание" фермента уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы у недоношенных и незрелых новорожденных (в том числе при врожденном гипотиреозе и при сахарном диабете у матери);

3) поступление  при грудном вскармливании в  кровь ребенка субстратов, конкурентно  ингибирующих глюкуронилтрансферазу печени (желтуха от материнского молока).

4) наследственно  обусловленные дефекты синтеза  фермента уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы

Гиперпродукция билирубина  

Основной  причиной гиперпродукции билирубина у новорожденных является усиленный гемолиз. Для гемолитических желтух характерно увеличение печени и селезенки в результате интенсивного гемолиза эритроцитов, возможно развитие геморрагического синдрома, но окраска мочи и кала при этом типе желтух остается неизмененной. У детей с гемолитическими желтухами наблюдается гиперрегенераторная анемия -в клиническом анализе крови отмечается уменьшение количества эритроцитов и концентрации гемоглобина, повышается количество ретикулоцитов, нередко снижается концентрация общего белка в сыворотке крови. 
 
Чаще всего причиной гемолиза в раннем неонатальном периоде является несовместимость крови матери и ребенка по эритроцитарным антигенам. В этом случае используют термин "гемолитическая болезнь новорожденного". Характерной особенностью желтухи при данном состоянии является ее возникновение в первые 24 ч жизни. Желтуха, связанная с гемолизом, может возникнуть также при остром течении ряда врожденных инфекций  или быть признаком развития неонатального сепсиса. Более редко в неонатальном периоде выявляются семейные гемолитические анемии и гемоглобинопатии), сопровождаемые желтухой. 

   
Увеличение реабсорбции билирубина в кишечнике. 
 

Желтуха, связанная с повышением в сыворотке  крови концентрации неконъюгированного билирубина из-за увеличения реабсорбции билирубина в кишечнике, может наблюдаться при пилоростенозе и высокой кишечной непроходимости.  

Прямая  гипербилирубинемия 

Нарастание  интенсивности желтухи, ее зеленоватый  оттенок наряду с увеличением  размеров печени, появлением ахолии стула  и темного цвета мочи свидетельствуют  о нарушении экскреторной функции  гепатобилиарной системы - неонатальном холестазе. Лабораторным подтверждением данного синдрома служит повышение содержания в крови прямой фракции билирубина более чем на 15-20% от уровня общего, увеличение концентрации холестерина, β-липопротеидов, желчных кислот, а также ферментов щелочной фосфатазы и γ-глутаминтрансферазы. Транзиторная прямая гипербилирубинемия в период новорожденности может быть обусловлена морфофункциональными особенностями печени и желчных протоков, характеризующимися высоким уровнем синтеза желчных кислот и незрелостью их печеночно-кишечной циркуляции. Неонатальный холестаз может быть одним из проявлений заболеваний печени и желчных протоков, а также следствием совокупности неспецифических патологических факторов перинатального периода, т.е. иметь внепеченочное происхождение. 

Лечение 

Наиболее  эффективным методом лечения  тяжелых форм гемолитической болезни  новорожденных является заменное переливание крови. Цель заменного переливания крови - вывести из организма токсичный билирубин и одновременно удалить антитела. Показаниями к заменному переливанию крови служат раннее появление и быстрое нарастание желтухи, увеличение паренхиматозных органов, содержание свободного билирубина в пуповинной крови выше 51 мкмоль/л, снижение количества гемоглобина (до 160 г/л), высокий ретикулоцитоз, нормо- и эритробластемия. Прямым показанием к заменному переливанию служит почасовой прирост билирубина - 5,1 мкмоль/л и более. В практической деятельности пользуются диаграммой Полачека. Критическим к концу 1-х суток считают содержание билирубина 170 мкмоль/л, к концу 2-х - 255 мкмоль/л и 306-340 мкмоль/л на 3-й день жизни. Можно также использовать количественную характеристику степени связывания билирубина с белком методом фильтрации сыворотки на сефадекс- геле.

Виды  желтухи 

• печеночную (паренхиматозную) - возникает при повреждении гепатоцитов (дистрофии и некрозе их), в результате чего нарушается захват, связывание и экскреция билирубина, что приводит к увеличению его содержания в крови;
• подпеченочную (механическую) - происходит обтурация желчных путей, что приводит к накоплению связанного билирубина проксимальные преграды в желчных путях и печени (холестаз).
• надпеченочную (гемолитическую) - характеризуется повышенным образованием билирубина в связи с увеличенным распадом (гемолизом) эритроцитов.

Печеночная  желтуха 

Печеночная (паренхиматозная) желтуха возникает при поражении гепатоцитов, в результате чего нарушаются захват ими билирубина, конъюгация его с глюкуроновой кислотой и экскреция.

Такая желтуха  наблюдается при остром и хроническом  гепатитах, циррозах печени, медикаментозных  ее повреждениях и аутоинтоксикации, например при беременности, ведущих  к внутрипеченочному холестазу. Особую группу составляют ферментопатические печеночные желтухи, возникающие при наследственных пигментных гепатозах, при которых нарушена одна из фаз внутри печеночного обмена билирубина.

схема нарушения метаболизма  билирубина в организме  при паренхиматозной  желтухе

Печеночная  желтуха развивается при различных  нарушениях структуры и функции  гепатоцитов и объединяет печеночно-клеточную, холестатическую и энзимопатическую формы.  

• Печеночно-клеточная  желтуха сопровождает большинство острых и хронических заболеваний печени. Она наблюдается при инфекционных поражениях (вирусный гепатит, лептоспироз, инфекционный мононуклеоз), токсических и лекарственных поражениях печени, циррозах, хроническом агрессивном гепатите, гепатоцеллюлярном раке.
• Патогенетические механизмы развития печеночно-клеточной желтухи связаны с нарушениями захвата и конъюгации непрямого билирубина благодаря повреждению проницаемости и целостности мембран гепатоцитов. В результате неконъюгированный билирубин попадает в синусоиды, а следом и в плазму крови.

В моче отмечается повышение количества уробилиновых тел и билирубинурия (моча цвета пива). В кале умеренно снижается содержание стеркобилина, за счет чего он светлеет, однако изменений его цвета может и не быть. Значительно повышается активность АлАт и АсАТ.

При хронических заболеваниях печени нередко отмечаются симптомы портальной гипертензии (асцит, варикозно расширенные вены пищевода, желудка, передней брюшной стенки, геморроидального сплетения). Могут появляться признаки повышенной кровоточивости (геморрагический синдром). 
 

  Холестатическая желтуха (внутрипеченочный холестаз)

  характерна для лекарственных  и токсических ее повреждений.

• наиболее часто возникают при приеме андрогенов,
• анаболических стероидов,
• аминазина,
• ряда антибиотиков, обладающих гепатотоксическими свойствами.

Остальные причины возникновения внутрипеченочного  холестаза встречаются значительно реже.

Кроме того, холестатическая желтуха может развиться при общих бактериальных инфекциях (сепсисе), альвеококкозе и амилоидозе печени, саркоидозе, муковисцидозе.

Этиопатогенетические факторы внутрипеченочного холестаза связаны с нарушением процессов желчеобразования и секреции ее гепатоцитами в просвет желчных капилляров. 

• Холестатическая желтуха сопровождается выраженным кожным зудом, который нередко появляется раньше желтушного окрашивания склер. С течением заболевания интенсивность зуда нарастает.
• Отмечается значительное повышение активности ферментов — маркеров холестаза — щелочной фосфатазы, 5'-нуклеотидазы, лейцинаминопептидазы, гаммаглютамилтранспептидазы. В крови значительно превышается уровень ряда соединений, секретируемых в норме в желчь: желчных кислот и холестерина.

Энзимопатическая желтуха

обусловлена недостаточностью некоторых ферментов, благодаря которым в норме  осуществляется захват и конъюгация, а также выделение билирубина гепатоцитами.

Нарушается  метаболизм билирубина на уровне гепатоцита, причем фаза этого нарушения зависит чаще всего от наследственно обусловленного дефекта одного из участвующих в обмене ферментов.

• Наиболее распространенным среди энзимопатических желтух является синдром Жильбера, передающийся по аутосомно-доминантному типу. Желтуха в таких случаях возникает довольно рано (в детском возрасте), но выражена умеренно.
• Нарушено проникновение билирубина в гепатоцит, в плазме отмечается умеренная гипербилирубинемия за счет непрямой фракции. У некоторых больных отмечается умеренное снижение активности глюкуронилтрансферазы.

Полное отсутствие или значительное снижение активности глюкуронилтрансферазы происходит при синдроме Криглера—Найяра, соответственно I и II типов. Синдром I типа среди взрослых встречается редко, поскольку его проявления приводят к смерти еще в раннем детском возрасте.

Синдром Криглера—Найяра II типа наследуется по аутосомно-рецессивному типу, желтуха проявляется в первые дни жизни новорожденного, но гипербилирубинемия не столь значительна, как при синдроме I типа (обычно около 250 мкмоль/л) и поддается терапии фенобарбиталом. 

Подпеченочная желтуха 

Подпеченочная (механическая) желтуха связана с нарушением проходимости желчных протоков, что затрудняет экскрецию и определяет регургитацию желчи. Эта желтуха развивается при наличии препятствий оттоку желчи из печени, лежащих внутри или вне желчных протоков, что наблюдается при желчнокаменной болезни, раке желчных путей, головки поджелудочной железы и сосочка двенадцатиперстной кишки, атрезии (гипоплазии) желчных путей, метастазах рака в перипортальные лимфатические узлы и печень.  

При застое желчи в печени возникают очаги некроза с последующим замещением их соединительной тканью и развитием цирроза (вторичный билиарный цирроз). Застой желчи приводит к расширению желчных протоков и разрыву желчных капилляров. Развивается холемия, которая вызывает не только интенсивную окраску кожи, но и явления общей интоксикации, главным образом от воздействия на организм циркулирующих в крови желчных кислот (холалемия).

В связи  с интоксикацией понижается способность  крови к свертыванию, появляются множественные кровоизлияния (геморрагический  синдром). С аутоинтоксикацией связано  поражение почек, развитие печеночно-почечной недостаточности