Наследственные болезни обмена

Введение.

   Особенности возникновения и течения наследственных болезней стали активно изучаться лишь в 20 веке в связи с успехами в области генетики. Среди наследственных заболеваний человека одно из самых значительных мест занимают наследственные болезни обмена. Термин врожденное нарушение обмена веществ был предложен в начале 20 века британским врачом сэром Арчибальдом Гародом.

  Наследственные нарушения обмена веществ - это довольно большая группа заболеваний, включающая в себя около 700 различных болезней. Для 200 из них в настоящее время установлена непосредственная причина, т. е. генетическая мутация, ее расположение в хромосоме человека. Большая часть обменных расстройств заключается во врожденной недостаточности определенного фермента, причиной чего и является генетическая мутация. При недостаточности фермента он либо не образуется в организме человека вообще, либо образуется, но отличается от нормального низкой активностью, что и приводит к нарушениям обмена. Фермент представляет собой вещество, без которого не могут протекать различные химические реакции, составляющие основу обмена веществ. Выпадение данной функции фермента создает блок в соответствующей химической реакции. В результате этого наблюдается накопление метаболитов, непосредственно предшествующих блоку, и дефицит конечных продуктов реакций; метаболический блок может также приводить к нарушению транспорта отдельных соединений.

  Накапливаемые до блока химические вещества довольно часто являются токсичными. Так, при недостаточности определенного фермента в крови и тканях скапливается не только аминокислота фенилаланин, но и фенилпировиноградная кислота, оказывающая токсическое действие на мозг ребенка при таком заболевании, как фенилкетонурия. Наследственные нарушения синтеза мочевины могут привести к накоплению в крови и тканях аммиака, что также сопровождается токсическим поражением центральной нервной системы.

  Многие заболевания обусловлены дефицитом конечных продуктов обмена веществ, остановленных в результате определенного блока. Примером могут служить наследственные болезни синтеза гормонов.

  Целый ряд наследственных болезней обмена обусловлен недостатком в организме витаминов. В некоторых случаях отсутствие или снижение активности соответствующего фермента может быть частично восстановлено путем введения повышенных доз витамина. Подобные нарушения обмена веществ носят название врожденных витаминзависимых. Когда в результате генетической мутации образование фермента полностью нарушается или образуется фермент с нарушенной структурой, лишенный своей активности, то введение повышенных доз витамина не дает какого-либо эффекта. Такие нарушения обмана веществ носят название витаминрезистентных (устойчивых к введению витаминов) врожденных нарушений.

  Причиной ряда наследственных болезней обмена может быть дефицит микроэлементов. Более 180 ферментов человеческого организма представляют собой металлопротеины, т. е. имеют в своем составе молекулы или ионы металлов. Такими металлами являются, к примеру, медь, цинк, марганец, магний, молибден, кобальт, селен. Дефицит микроэлементов может быть обусловлен особенностями среды, в которой живет человек, хотя в большинстве случаев он чаще связан с нарушениями всасывания или транспорта металлов в организме.

  К наследственным нарушениям обмена углеводов относятся различные патологические состояния, обусловленные неспособностью организма усваивать углеводы или катаболизировать их. Эти формы патологии обмена часто проявляются в раннем возрасте. Патогенез поражения нервной системы при наследственных заболеваниях обмена углеводов связан с развитием частых гипер- и гипогликемических состояний, нарушением электролитного и водного баланса, с образованием токсических продуктов метаболизма (кетокислот и др.), вызывающих метаболические и структурные нарушения в ткани мозга, с дегенерацией клеток вследствие накопления в них некатаболизируемых углеводов.

  Большинство всех наследственных болезней обмена наследуется по рецессивному (аутосомному или сцепленному с Х-хромосомой) типу. Доминантное наследование встречается крайне редко. Среди заболеваний, обусловленных нарушением обмена углеводов, выделяют состояния, проявляющиеся непереносимостью того или иного углевода, входящего в состав продуктов питания, заболевания, обусловленные нарушением метаболизма гликогена, а также мукополисахаридозы.

  Цель данного исследования – выявить наиболее распространённые наследственные заболевания обмена углеводов, методы их диагностики и лечения.

  Актуальность данной темы обусловлена наибольшим распространением именно этого типа наследственного заболевания обмена веществ, а также тяжестью протекания болезней, в особенности в детском возрасте.

Глава 1. Непереносимость углеводов.

  Углеводы, простые и сложные сахара, входят в состав АДФ и АТФ, физиологически активных веществ, в частности гепарина; они являются составной частью мембран клеток и субклеточных структур, а также межклеточного вещества; участвуют в дезинтоксикации организма (глюкуроновая кислота), формировании аппетита (глюкоза) и других функциях. Углеводы являются важнейшим субстратом, из которого синтезируется энергия в форме АТФ; мозг утилизирует в основном глюкозу, при недостатке которой нарушаются структура и функция нейронов. Существует большое число наследственных заболеваний, в основе которых лежат нарушения обмена углеводов, в первую очередь глюкозы, гликогена, мукополисахаридов и гликопротеидов, сопровождающиеся общими (отклонения параметров гомеостаза и его регуляции) и местными (дистрофии) проявлениями расстройств этого метаболизма.

  Нарушения обмена углеводов возможны на всех его этапах — от расщепления и всасывания в желудочно-кишечном тракте до утилизации моносахаридов в тканях. Такие нарушения проявляются гипогликемией и гипергликемией, однако чаще всего происходит именно гипергликемия. В случае превышения порогового уровня глюкозы в крови может появиться и глюкозурия – появление глюкозы в моче.

1.1.Галактоземия.

  Галактоземия встречается с частотой примерно 1:100 000. В основе этого заболевания лежит недостаточность фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы (ГФТ), переводящего галактозо-1-фосфат в уридиндифосфогалактозу. Ген галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы локализован в околоцентромерном участке 2-й хромосомы (9р). Различные мутации этого локуса клинически проявляются вариантами галактоземии. С возрастом происходит компенсаторное увеличение активности фермента уридинфосфатгалактозопирофосфорилазы, способствующего метаболизму галактозы побочным путем. Одновременно несколько активизируется и галактозо-1-фосфат-уридилтрансфераза, причем у мальчиков в пубертатном периоде в большей степени, чем у девочек. Доказано влияние тестостерона на возрастание активности обоих ферментов, на чем основан его терапевтический эффект. Описаны случаи галактоземии с не совсем обычной клинической картиной — отсутствием поражения печени. Активность ГФТ у этих больных оказалась нормальной, но была снижена активность галактокиназы. Патологические изменения были связаны с высокой концентрацией галактозы в крови и тканях. Существует описание галактоземии с дефицитом галактоэпимеразы.

Галактоза поступает в организм с пищей (в составе лактозы). В результате недостаточности фермента ГФТ происходит накопление галактозы и галактозо-1-фосфата в крови и разных тканях, выделение их с мочой, накопление в хрусталике спирта галактитола , способного так же поражать миелиновые нервные волокна. Позже происходит нарушение обмена глюкозы в печени, почках, головном мозге вследствие угнетения активности фермента фосфоглюкомутазы. В крови снижается содержание глюкозы, а в моче появляются аминокислоты (метионин, цистеин и др.).

Заболевание развивается после рождения при вскармливании младенца молоком, с которым поступает лактоза — источник неметаболизируемой галактозы. Основными симптомами заболевания являются: желтуха новорожденных, рвота и диарея, приводящие к обезвоживанию организма, постепенное развитие умственной отсталости, увеличение печени и селезенки, общая дистрофия, катаракта. При лабораторном исследовании обнаруживаются галактоза и белок в моче,  гипераминоацидурия[1]. Характерны патологическая кривая при нагрузке галактозой, ацидоз. Диагноз подтверждается хроматографической идентификацией галактозы, накоплением в эритроцитах галактозо-1-фосфата и снижением или отсутствием активности фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы. Внешне галактоземия у детей может протекать с более или менее выраженными нарушениями со стороны органов. Чем больше в семье заболевшего ребенка пораженных галактоземией родственников, тем более вероятность, что заболевание у него будет протекать в легкой форме. В легких случаях ребенок начинает плохо сосать грудь, отказывается от кормлений, отмечаются признаки непереносимости молочных продуктов. При более тяжелых формах признаки появляются практически сразу после рождения. При рождении ребенок имеет достаточно большие размеры и массу тела, как правило, не менее 5 кг. После первого же кормления грудью сразу возникает рвота, диарея. В дальнейшем ребенок от кормлений отказывается. Масса тела начинает очень быстро и неуклонно снижаться. Печень ребенка увеличена в размерах, в ранние сроки развивается выраженная желтуха. Может отмечаться незначительное увеличение селезенки. В животе скапливается жидкость, расширяются подкожные вены. В дальнейшем развивается помутнение хрусталика глаза, нарушается зрение ребенка.

  Практически единственным мероприятием, позволяющим не допустить развития вышеуказанных нарушений, является перевод ребенка с детства на безмолочную диету. Для детей грудного возраста в настоящее время предложено огромное количество различных смесей, не содержащих компонентов коровьего молока, в частности сахара галактозы. Более старшим детям разрешается принимать в пищу яйца, масла растительного происхождения, другие продукты без содержания молока и его компонентов. При этом нельзя за счет уменьшения молока допускать снижение общего содержания калорий в пище, в этом смысле питание ребенка должно быть полноценным. Прикорм у таких младенцев вводится раньше, чем у здоровых сверстников. Смесь при этом должна быть как можно быстрее заменена другими продуктами. Каши нельзя готовить на молоке, они варятся на овощных и мясных отварах. До трехлетнего возраста молочные продукты строго запрещаются. На данный момент пытаются разрабатывать различные медикаментозные препараты, действие которых направлено на коррекцию обмена сахаров в организме. Имеются данные об успешном применении мужских половых гормонов, но, как и всякие гормональные препараты, у детей они должны применяться с крайней осторожностью. Дополнительными средствами для лечения галактоземии являются препараты, улучшающие работу головного мозга, влияющие на кровоток в органах, защищающие печень, улучшающие общие обменные процессы. Помутнение хрусталика при значительном нарушении зрения требует хирургического лечения.

Нелеченные больные погибают в первые месяцы жизни от сопутствующих инфекций или печеночной недостаточности, у выживших развиваются катаракта и умственная отсталость. Раннее лечение диетой (исключение из пищи лактозы) обеспечивает нормальное развитие детей.

1.2.Фруктоземия.

  Наследственная непереносимость фруктозы описана R. Chambers и R. Pratt в 1965 г. Частота его составляет 1 : 100 000 — 130 000 новорожденных. Наследуется заболевание аутосомно-рецессивно.

  В основе патогенеза непереносимости фруктозы лежит дефицит фермента фруктозо-1-монофосфатальдолазы, поэтому превращение фруктозы задерживается на этапе фруктозо-1-фосфата, который накапливается в тканях. Фруктоземия сопровождается резкой гипогликемией.

  Фруктоземия встречается крайне редко. Основными поражаемыми органами являются печень и почки. Нередко они даже полностью разрушаются.

  Несмотря на то, что ребенок болен с рождения, первые признаки заболевания появляются только после введения в рацион фруктов. Чаще всего они возникают после того, как ребенку первый раз в жизни дается фруктовый сок. После этого возникает рвота, иногда диарея, ребенок отказывается от дальнейшего приема пищи. Если вызвавшие такую реакцию продукты не исключены из рациона и ребенок продолжает их получать, то он начинает терять в весе. В дальнейшем ребенок становится вялым, сонливым, часто падает в обморок, развиваются судороги, во время которых ребенок сильно потеет. Все эти проявления обусловлены низким содержанием в крови глюкозы. При дальнейшем прогрессировании заболевания увеличивается в размерах печень, появляется желтушность кожи, признаки нарушения работы почек. Значительно позже и реже возникают нарушения со стороны нервной системы. Зачастую родители сами замечают, какие продукты приводят к ухудшению состояния ребенка и исключают их из его рациона. Поэтому тяжелые последствия заболевания возникают достаточно редко. Основными методами, при помощи которых можно правильно поставить диагноз в больнице, являются различные лабораторные исследования. При нагрузке фруктозой (1—2 г/кг массы) происходит резкое повышение ее уровня в крови (до 1,7 г/л) с одновременным снижением концентрации глюкозы (до 0,04—0,1 г/л).

  Лечение фруктоземии в основном состоит в назначении диеты с исключением из рациона ребенка «вредных» продуктов питания. Подобные диетические рекомендации должны выполняться не менее трех последующих лет. Как правило, в дальнейшем переносимость фруктов улучшается, поэтому постепенно их можно добавлять в рацион. Однако существует ряд «особо опасных» продуктов, употребление которых нежелательно. Сюда относят тростниковый сахар, сахарную свеклу, мед, яблоки, груши, сливу, апельсины, арбуз, клубнику, вишню, фруктовые джемы, повидло, морковь, репу, какао.

Глава 2. Болезни накопления

2.1.Мукополисахаридозы

Мукополисахаридозы — группа наследственных болезней соединительной ткани, обусловленных нарушением обмена гликозаминогликанов (кислых мукополисахаридов) в результате генетически обусловленной неполноценности ферментов, участвующих в их расщеплении. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

  При мукополисахаридозах поражается система лизосомных ферментов, участвующих в катаболизме гликозаминогликанов - важнейшей составной части  протеингликанов соединительной ткани, состоящих  из агрегированных мономерных субъединиц с центрально расположенным белковым ядром, с которым связаны О-гликозидные цепи различных гликозамингликанов через аминокислотные остатки серина и треонина. Синтез протеингликанов происходит  в фибробластах. В разных типах соединительной ткани содержатся различные протеингликаны. После эндоцитоза в лизосомах фибробластов идет процесс катаболизма протеингликанов под действием лизосомных гидролаз, обычно катализирующих непрерывный процесс расщепления гликозамингликанов. Период полужизни этих соединений равен приблизительно 7-10 дням. Катаболизм гликозамингликанов первоначально осуществляется за счет специфических лизосомальных гликозидаз. В случае отсутствия активных лизосомных ферментов или снижения их ферментативной активности в соответствующих видах соединительных тканей начинается процесс накопления неразрушенных или частично разрушенных гликазаминовых компонентов в большом количестве в органах и тканях, поэтому мукополисахаридозы относят к болезням накопления. В результате нарушается функциональное состояние различных органов и систем, а поскольку гликозаминогликаны входят в состав соединительной ткани, то одним из ведущих проявлений мукополисахаридоза является системное поражение скелета, задержка физического развития.

  По современной классификации, в зависимости от характера ферментативного дефекта выделяют восемь основных типов мукополисахаридозов: